Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifeniI)-4H-furo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno; y

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable,

para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno sensible a la inducción de apoptosis en un animal que padece el mismo;

en el que dicho profármaco es:

a) un éster de un compuesto que contiene hidroxi obtenido por condensación con un ácido carboxílico C1-4, ácido dioico C3-6 o anhídrido del mismo;

b) una imina de un compuesto que contiene amino, obtenido por condensación de un aldehído o cetona C1-4;

c) un carbamato de un compuesto que contiene amino;

d) un acetal o cetal de un compuesto que contiene alcohol, obtenido por condensación con un éter de clorometilo y metilo o éter de clorometilo y etilo; o

e) un compuesto fosfonato o fosfono obtenido por condensación con un éster fosfato, cloruro de fosforilo o ácido fosfórico

4H-cromenos sustituidos y análogos como activadores de caspasas e inductores de apoptosis y su uso como agentes anticancerígenos.

Antecedentes de la invención

Esta invención está en el campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a 4H-cromenos sustituidos y análogos, y al descubrimiento de que estos compuestos son activadores de caspasas e inductores de apoptosis. La invención también se refiere al uso de estos compuestos como agentes anticancerígenos terapéuticamente eficaces.

Los organismos eliminan las células indeseadas por un procedimiento conocido de diversos modos como muerte celular regulada, muerte celular programada o apoptosis. Dicha muerte celular ocurre como un aspecto normal del desarrollo animal, así como en la homeostasis y envejecimiento tisular (Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26:59-86 (1951); Glucksmann, A., Archives de Biologie 75:419-437 (1965); Ellis, et al., Dev. 112:591-603 (1991); Vaux, et al., Cell 75:777-779 (1994)). La apoptosis regula el número de células, facilita la morfogénesis, elimina células dañinas o anormales de otro modo, y elimina células que ya han realizado su función. Además, la apoptosis ocurre en respuesta a diferentes tensiones fisiológicas, tales como la hipoxia o isquemia (solicitud publicada PCT W096/20721).

Hay una serie de cambios morfológicos compartidos por las células que experimentan muerte celular regulada, que incluyen ampollamiento de la membrana plasmática y nuclear, contracción celular (condensación del nucleoplasma y citoplasma), relocalización y compactación de orgánulos, condensación de cromatina y producción de cuerpos apoptóticos (partículas encerradas en la membrana que contienen materia intracelular (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237:529-536 (1995)).

La apoptosis se logra por un mecanismo endógeno de suicidio celular (Wyllie, A.H., en Cell Death in Biology and Pathology, Bowen y Lockshin, eds., Chapman y Hall (1981), pp. 9-34). Una célula activa su programa de suicidio codificado internamente como resultado de señales internas o externas. El programa de suicidio se ejecuta por la activación de un programa genético cuidadosamente regulado (Wyllie, et al., Int. Rev. Cyt. 68:251 (1980); Ellis, et al., Ann. Rev. Cell Bio. 7:663 (1991)). Las células y cuerpos apoptóticos normalmente son reconocidos y eliminados por células vecinas o macrófagos antes de la lisis. Debido a este mecanismo de eliminación, no se induce inflamación a pesar de la eliminación de un gran número de células (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237:529-536 (1995)).

Se ha encontrado que un grupo de proteasas son un elemento clave en la apoptosis (véase, p. ej., Thornberry, Chemistry y Biology 5: R97-R103 (1998); Thornberry, British Med. Bull. 53:478-490 (1996)). Estudios genéticos en el nematodo Caenorhabditis elegans pusieron de manifiesto que la muerte celular apoptótica implica al menos 14 genes, 2 de los cuales son los genes proapoptóticos (promotores de la muerte) ced (para la muerte celular anormal), ced-3 y ced-4. CED-3 es homólogo a la enzima convertidora de interleuquina 1 beta, una cisteína proteasa, que ahora se denomina caspasa-1. Cuando finalmente se aplicaron estos datos a mamíferos, y tras amplia investigación adicional, se encontró que el sistema de apoptosis de mamíferos implica una cascada de caspasas, o un sistema que se comporta como una cascada de caspasas. Actualmente, la familia de las caspasas de las cisteína proteasas comprende 14 miembros diferentes, y se pueden descubrir más en el futuro. Todas las caspasas conocidas son sintetizadas como zimógenos que requieren la escisión en un resto aspartilo antes de formar la enzima activa. Por lo tanto, las caspasas son capaces de activar otras caspasas, en forma de una cascada amplificada.

Se cree que la apoptosis y las caspasas son cruciales en el desarrollo del cáncer (Apoptosis y Cancer Chemotherapy, Hickman y Dive, eds., Humana Press (1999)). Hay cada vez más pruebas de que las células de cáncer, aunque contienen caspasas, carecen de partes de la maquinaria molecular que activa la cascada de caspasas. Esto hace que las células de cáncer pierdan su capacidad para sufrir el suicidio celular y las células se convierten en inmortales y cancerígenas. En el caso de un proceso de apoptosis, se sabe que existen puntos de control que representan puntos de intervención que conducen a la activación. Estos puntos de control incluyen los productos de la familia de genes de tipo CED-9-BCL y de tipo CED-3-ICE, que son proteínas intrínsecas que regulan la decisión de que una célula sobreviva o muera y que ejecutan parte del propio proceso de muerte celular, respectivamente (véase, Schmitt, et al., Biochem. Cell. Biol. 75:301-314 (1997)). Las proteínas de tipo BCL incluyen BCL-xL y BAX-alfa, que parece que funcionan secuencia arriba de la activación de caspasa. Parece que BCL-xL previene la activación de la cascada de proteasas apoptóticas, mientras que BAX-alfa acelera la activación de la cascada de proteasas apoptóticas.

Se ha mostrado que los fármacos quimioterapéuticos (anticancerígenos) pueden provocar que las células cancerígenas sufran suicidio activando la cascada de caspasas latente. Esto puede ser un aspecto crucial del modo de acción de la mayoría, sino todos, los fármacos anticancerígenos conocidos (Los, et al., Blood 90:3118-3129 (1997); Friesen, et al., Nat. Med. 2:574 (1996)). El mecanismo de acción de los fármacos antineoplásicos actuales implica con frecuencia un ataque en fases específicas del ciclo celular. Brevemente, el ciclo celular se refiere a las etapas por las cuales las células normalmente avanzan durante su vida. Normalmente, las células existen en una fase de reposo denominada G_o. Durante la multiplicación, las células avanzan a una etapa en la que se produce la síntesis de ADN, denominada S. Después, la división celular o mitosis, se produce en una fase llamada M. Los fármacos antineoplásicos, tales como la citosina arabinósido, hidroxiurea, 6-mercaptopurina y metotrexato, son específicos de la fase S, mientras que los fármacos antineoplásicos tales como la vincristina, vinblastina y paclitaxel son específicos de la fase M. Muchos tumores de crecimiento lento, p. ej., cánceres de colon, existen principalmente en la fase G_o, mientras que los tejidos normales que proliferan rápidamente, p. ej., la médula ósea, existen principalmente en la fase S o M. Por lo tanto, un fármaco tal como la 6-mercaptopurina puede causar toxicidad en la médula ósea mientras que permanece ineficaz para un tumor de crecimiento lento. Los expertos en la técnica conocen más aspectos de la quimioterapia de enfermedades neoplásicas (véase, p. ej., Hardman, et al., eds., Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, New York (1996), pp. 1225-1287). Por lo tanto, está claro que existe la posibilidad de la activación de la cascada de caspasas, aunque en este momento los mecanismos exactos para hacerlo no están claros. Está igualmente claro que están implicados en diferentes tipos de cáncer la actividad insuficiente de la cascada de caspasas y los consiguientes sucesos apoptóticos. El desarrollo de activadores de la cascada de caspasas e inductores de apoptosis es un objetivo muy conveniente en el desarrollo de agentes antineoplásicos terapéuticamente eficaces. Además, puesto que las enfermedades autoinmunitarias y algunas enfermedades degenerativas implican también la proliferación de células anormales, el tratamiento terapéutico de estas enfermedades también podría implicar la potenciación del proceso apoptótico a través de la administración de activadores de la cascada de caspasas e inductores de apoptosis adecuado.

El documento EP537949 describe derivados de 4H-naftol[1,2-b]pirano como agentes antiproliferativos:

en los que,

cada R¹ es independientemente halógeno, trifluorometilo, alcoxi C_1-4, hidroxi, nitro, alquilo C_1-4, alquiltio C_1-4, hidroxi-alquilo C_1-4, hidroxialcoxi C_1-4, trifluorometoxi, carboxi, -COOR⁵ en el que R⁵ es un grupo éster, -CONR⁶R⁷ o -NR⁶R⁷...

1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifeniI)-4H-furo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno; y

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable,

para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno sensible a la inducción de apoptosis en un animal que padece el mismo;

en el que dicho profármaco es:

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho animal es un mamífero.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es cáncer.

4. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma uterocervical, carcinoma testicular, sarcoma de tejido blando, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma de cerebro primario, melanoma maligno, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoides, carcinoma de cabeza o cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitounitario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofágico, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma endometrial, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de la corteza suprarrenal, cáncer de piel, y carcinoma prostático.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es un cáncer resistente a fármacos.

6. El uso de la reivindicación 3 ó 5, en el que dicho tratamiento comprende además administrar al menos un agente quimioterapéutico conocido para el cáncer, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que dicho agente quimioterapéutico conocido para el cáncer se selecciona del grupo que consiste en busulfán, cis-platino, mitomicina C, carboplatino, colchicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, topotecán, doxorrubicina, etopósido, 5-azacitidina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, ara-C, hidroxiurea, tioguanidina, melfalán, clorambucilo, ciclofosamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirrubicina, aclarrubicina, bleomicina, mitoxantrona, eliptinio, fludarabina, octreótido, ácido retinoico, tamoxifeno, Herceptin®, Rituxan® y alanosina.

8. El uso de la reivindicación 3 ó 5, en el que dicho tratamiento comprende además tratar dicho animal con terapia de radiación.

9. El uso de la reivindicación 3 ó 5, en el que dicho compuesto se administra después de tratamiento quirúrgico de dicho animal para dicho cáncer.

10. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es una enfermedad autoinmune.

11. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es artritis reumatoide.

12. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es inflamación o enfermedad inflamatoria del intestino.

13. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho trastorno es una enfermedad de la piel.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que dicho trastorno es psoriasis.

15. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-6]pirano;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-7,8-metilenedioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifeniI)-4H-furo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno; y

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable;

en el que dicho profármaco es:

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que además comprende al menos un agente quimioterapéutico conocido para el cáncer, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dicho agente quimioterapéutico conocido para el cáncer se selecciona del grupo que consiste en busulfán, cis-platino, mitomicina C, carboplatino, colchicina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, topotecán, doxorrubicina, etopósido, 5-azacitidina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, ara-C, hidroxiurea, tioguanidina, melfalán, clorambucilo, ciclofosamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirrubicina, aclarrubicina, bleomicina, mitoxantrona, eliptinio, fludarabina, octreótido, ácido retinoico, tamoxifeno, Herceptin®, Rituxan® y alanosina.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en el que dicho excipiente o vehículo se selecciona del grupo que consiste en sacáridos, pastas de almidones, gelatina, tragacanto, preparaciones de celulosa, fosfatos de calcio y polivinilpirrolidona.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en la que dicho excipiente o vehículo es un sacárido seleccionado del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que el excipiente o vehículo es un disolvente lipófilo.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que el disolvente lipófilo se selecciona del grupo que consiste en aceites grasos, ésteres de ácido graso, polietilenglicoles e hidrocarburos parafínicos.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que dicho disolvente lipófilo se selecciona del grupo que consiste en aceite de sésamo, oleato de etilo, triglicéridos, polietilenglicol-400, cremofor y ciclodextrinas.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que dicho excipiente o vehículo se selecciona del grupo que consiste en aceites vegetales, aceites minerales, vaselina blanca, grasas de cadena ramificada, aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor que C₁₂).

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que dicho excipiente o vehículo es una disolución salina.

25. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-6]pirano;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-7,8-metilenedioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifeniI)-4H-furo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno; y

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable,

en el que dicho profármaco es:

26. El compuesto de la reivindicación 25, que es

2-amino-3-ciano-7-metoxi-4-(1,2,3,6-tetrahidrofenil)-4H-cromeno, o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

27. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-nitrofenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-etilamino-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-bromofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-cianofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-clorofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-metilfenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7,8-metilenedioxi-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7,8-metilendioxi-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-metoxifenil)-4H-cromeno;

3-Ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-fenilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-dimetilamino-4-(3-(2-metilbutanoiloxi)fenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-yodofenil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-hidroxi-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-7-(2-metilbutanoilamino)-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno; y

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

28. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(3-piridil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-cromeno;

2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-7-etilamino-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-cromeno;

2,7-Diamino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno; y

2-Amino-3-ciano-7-metoxi-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-cromeno;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

29. El compuesto de la reivindicación 25, que es

2-amino-3-ciano-7-metoxi-4-(2,4-dimetoxipirimidinil)-4H-cromeno,

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

30. El compuesto de la reivindicación 25, que es

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[4,5-b]pirano,

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

31. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-4-(3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(5-metil-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(5-metoxi-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano; y

2-Amino-3-ciano-4-(5-bromo-3-piridil)-4H-indolo[4,5-b]pirano;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

32. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano; y

2-Amino-3-ciano-4-(3,5-dimetoxifenil)-4H-indolo[7,6-b]pirano;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

33. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno; y

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

34. El compuesto de la reivindicación 25, que es

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-imidazo[4,5-h]cromeno,

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

35. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno; y

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-pirazo[2,3-h]cromeno;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

36. El compuesto de la reivindicación 25, seleccionado del grupo que consiste en:

2-Amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno; y

2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxifenil)-4H-furo[2,3-h]cromeno;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

37. El compuesto de la reivindicación 25, que es

2-amino-3-ciano-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-tieno[2,3-h]cromeno,

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

38. El compuesto de la reivindicación 25, que es

3-ciano-2,7,8-triamino-4-(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)-4H-cromeno,

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptable.

39. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 38, para usar en el tratamiento de un trastorno sensible a la inducción de apoptosis en un animal que padece el mismo.