DERIVADOS DE CAMPTOTECINA COMO AGENTES ANTITUMORALES.
Nuevos derivados de Camptotecina como agentes antitumorales.
La presente invención se refiere a una serie derivados de derivados de 9-(amidometil)-10-Hidroxicamptotecinas N-sustituidos y 9-(imidometil)-10-Hidroxicamptotecinas N-sustituidos,
que actúan como agentes antitumorales, con posible aplicación como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de útero. Del mismo modo, la presente invención, se refiere al procedimiento de síntesis de dichos derivados de la Camptotecina y al uso de los mismos como agentes antitumorales.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201030886.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: CORMA CANOS,AVELINO, SCHWARTZ NAVARRO,SIMO, DIAZ CABAÑAS,MARIA JOSE, RODRIGUEZ BERNA,Guillermo.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4741 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas con sistemas cíclicos teniendo el oxígeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. derivados de la tubocurarina, noscapina, bicuculina.
- A61K31/4745 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas cíclicos teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fenantrolinas (derivados de la yohimbina, vinblastina A61K 31/475; derivados de la ergolina A61K 31/48).
- A61P31/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
- C07D491/147 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › conteniendo el sistema condensado un ciclo con oxígeno como heteroátomo del ciclo y dos ciclos con nitrógeno como heteroátomo del ciclo.
- C07D491/22 C07D 491/00 […] › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
PDF original: ES-2371171_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de Camptotecina como agentes antitumorales.
La presente invención se refiere a una serie derivados de 9-(amidometil)-10-Hidroxicamptotecinas N-sustituidos y 9-(imidometil)-10-Hidroxicamptotecinas N-sustituidos, que actúan como agentes antitumorales, con aplicación dentro del ámbito de la industria farmacéutica como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de útero.
Del mismo modo, la presente invención, se refiere al procedimiento de síntesis de dichos derivados de la Camptotecina y al uso de los mismos como agentes antitumorales.
Estado de la técnica anterior
La 20-(S)-Camptotecina (CPT), con nomenclatura IUPAC: (S)-4-Etil-4-hidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona), y sus derivados sintéticos, se encuentran entre los agentes antitumorales más prometedores que actualmente se conocen.
La CPT es un alcaloide fitotóxico aislado por primera vez de los extractos de una planta ornamental de origen chino, como se describe en Wall et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 88(16), pp. 3888-3890, (1966). A principios de los años 70, los estudios iniciales, centrados en el mecanismo de acción de la CPT, determinaron que la actividad citotóxica del alcaloide podría producirse debido a la capacidad de inhibir la síntesis de ADN y ARN. Se observó que dicha inhibición se producía de forma reversible, pero aumentando la concentración y el tiempo de exposición de la CPT el bloqueo de las secuencias se volvía irreversible. Las conclusiones generales determinaron que la CPT es selectiva en la fase S del ciclo celular, detiene la fase G2 e induce la fragmentación del ADN cromosomal.
La CPT presenta una estructura pentacíclica con un centro asimétrico en el anillo E y una configuración 20(S). La molécula está formada por un núcleo de quinolina (anillos Ay B) unido a un anillo de piridona (anillo D) y con un anillo de lactona de 6 átomos de carbono (anillo E) que presenta un grupo hidroxilo de configuración S.
La CPT se considera uno de los agentes con mayor potencia antitumoral in vitro que se conoce, sin embargo, sus aplicaciones terapéuticas se ven comprometidas debido a su nula solubilidad en agua y su extrema toxicidad. La mayoría de estos efectos adversos se deben a la rápida inactivación que sufre el alcaloide en condiciones fisiológicas al abrirse el anillo de lactona para dar lugar a su forma de carboxilato. Si bien, la forma abierta del compuesto pasa a ser soluble en agua, su actividad antitumoral se pierde y la estructura de carboxilato es fácilmente filtrada por los riñones, produciendo, entre otros daños, cistitis hemorrágica severa y extrema mielosupresión.
Basándose en los estudios que relacionan la actividad antitumoral de la CPT y su estructura química, en las últimas dos décadas se han sintetizado numerosos derivados con el objetivo de mejorar la actividad citotóxica del fármaco. En este aspecto, las sustituciones que se han llevado a cabo en las posiciones 7 y 9 del anillo quinolínico de la CPT han demostrado ser favorables para aumentar la potencia antitumoral del alcaloide.
Posiblemente, y debido a su actual uso clínico, el Topotecan (9-dimetilaminometil-10-hidroxiCPT), es uno de los derivados de la CPT más representativos del potencial farmacológico de la sustitución en la posición 9. De igual modo, su metodología de obtención mediante la reacción de Mannich ha permitido desarrollar numerosas modificaciones aminometílicas recogidas en la literatura, con comportamientos terapéuticos dispares. Sin embargo, no existen precedentes en la obtención de derivados amidometilicos, ni imidometilicos en mencionada posición que deberían ofrecer un aumento del carácter lipofílico de la molécula, así como una densidad electrónica diferente en función de la sustitución que sufre el átomo de nitrógeno como metilo, dimetilo, amida o imida. Aspectos que deberían ser considerados y estudiados para futuros desarrollos de CPT.
La optimización del comportamiento citotóxico de la molécula de CPT, pasa por la aplicación de rutas sintéticas alternativas enfocadas hacia la obtención de nuevos derivados, capaces de ofrecer nuevas conclusiones sobre el actividad farmacológica del alcaloide, tanto en el ámbito de la toxicidad, actividad antitumoral, estabilidad y resistencia tumoral.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a una serie derivados de 9-(amidometil)-10-Hidroxicamptotecinas N-sustituidos y 9-(imidometil)-10-Hidroxicamptotecinas N-sustituidos, que actúan como agentes antitumorales, con posible aplicación dentro del ámbito de la industria farmacéutica, como fármacos para curar, detener o paliar tumores o cáncer, tales como el cáncer de tipo epitelial como por ejemplo y sin sentido limitativo el cáncer de útero, por tanto, la invención se refiere al uso de estos compuestos como agentes antitumorales. Además, la presente invención se refiere al procedimiento de síntesis de dichos derivados de la Camptotecina en un único paso, generados in situ, con el núcleo de 10-HidroxiCPT o derivados del mismo.
La presente invención permite la obtención de nuevos derivados de la CPT mediante la reacción de amidometilación de Tscherniac-Einhorn de forma eficiente y altamente viable.
De esta manera, la metodología descrita permite introducir de forma sencilla nuevos grupos funcionales de distinta naturaleza, inaccesibles mediante otras rutas sintéticas y susceptibles de aportar un comportamiento favorable en la actividad antitumoral de la CPT.
Por lo tanto un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
donde:
R1 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10,
R2 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -COR7, -COOR8, arilo o heterocíclico,
R3 se selecciona de la lista que comprende un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -NR5R6, -COR7, -COOR8, arilo, heterocicloalquilo o unido a R2 formado un heterocicloalquilo,
R5, R6 y R8, son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, y
R7 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10 o arilo,
o sus sales, isómeros o solvatos.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "alquenilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4, y que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo, etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "alquinilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4, y que contienen uno o más enlaces carbono-carbono triples, por ejemplo, 1-propinilo, 2-butinilo, 1,3-butadiinilo, etc.
El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula (I)
donde:
R1 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10,
R2 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -COR7, -COOR8, arilo o heterocíclico,
R3 se selecciona de la lista que comprende un grupo alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -NR5R6, -COR7, -COOR8, arilo, heterocicloalquilo o unido a R2 formado un heterocicloalquilo,
R5, R6 y R8, son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C10, y
R7 se selecciona de la lista que comprende hidrógeno, alquilo C1-C10 o arilo,
o sus sales, isómeros o solvatos.
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R1 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C4.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R1 y R4 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C2.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es hidrógeno o un grupo metilo.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 es hidrógeno o un grupo etilo.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R2 es hidrógeno.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R3 es un grupo alquilo C1-C4.
8. Compuesto según la reivindicación 7, donde R3 es un grupo metilo.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 está unido a R2 formado un grupo heterocicloalquilo de fórmula general (II):
donde X se selecciona entre un grupo alquilo C3-C5 o un grupo carbonilo (-CO).
10. Compuesto según la reivindicación 9, donde el grupo heterocicloalquilo de fórmula general (II) se selecciona de la lista que comprende pirrolidinona, maleimida, succinimida, hidantoina, glutaridima, urazol y ftalimida.
11. Compuesto según la reivindicación 10, donde el grupo heterocicloalquilo es pirrolidinona, maleimida, o ftalimida.
12. Compuesto según la reivindicación 11, donde el grupo heterocicloalquilo es ftalimida.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que se selecciona de la siguiente lista:
14. Compuesto según la reivindicación 13, que se selecciona de entre:
20(S)-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina o
20(S)-7-Etill-10-Hidroxi-9-(3,4,5,6-tetrahidroftalimida)metilcamptotecina.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
17. Uso según la reivindicación 16 donde el tipo de cáncer es de tejido epitelial.
18. Uso según la reivindicación 17, donde el cáncer de tipo epitelial se selecciona entre cáncer de colon o colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cuello de útero o endometrio, cáncer y quistes de ovario, cáncer de piel melanoma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón o carcinoma broncogénico, cáncer de testículo o seminoma, cáncer de garganta o laringe supraglotico, cáncer de vesícula biliar, carcinoma microcítico pulmonar o cáncer broncogénico de células pequeñas, cáncer de estómago o gástrico, cáncer de páncreas o pancreático, leucemia leucosis y cáncer a la sangre o hematológico, cáncer y tumor cerebral o intracraneal, cáncer de hígado o hepático, cáncer de vejiga, cáncer de esófago o esofágico y cáncer oral o bucal de lengua y piso.
19. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
20. Composición según la reivindicación anterior, que además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Composición según cualquier de las reivindicaciones 19 ó 20, que además comprende otro principio activo.
22. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III)
donde:
R2, R3 y n se definen como en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula (IV):
donde R1 y R4 se definen como en la reivindicación 1.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, donde la reacción se lleva a cabo en medio ácido.
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