Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que

R1 representa fenilo,

en el que el fenilo no está substituido o está substituido 1 a 3 veces (preferentemente nosubstituido o substituido una o dos veces, más preferentemente no substituido o substituido una vez y máspreferentemente no substituido) con substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupoque consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;

W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; oW representa -O- y R2 representa alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o heterociclilo; o

W representa -NR3-, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o

W representa -NR3- y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4a 7 elementos en el que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico están cada unoseleccionados de manera independiente de entre -CH2-, CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, se entiende, sinembargo, que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consisteen -CHRx-, -O-, -S-, -CO- y -NRy-, Rx representa hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ryrepresentando hidrógeno o alquilo;

o W representa -NR3- y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo,pirazolilo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmentepor un grupo metilo);

Ra representa hidrógeno o metilo;

Rb representa hidrógeno o metilo;

R4 representa alcoxilo;

n representa 0, 1, 2 ó 3, V representa un enlace, y m representa 0; o

n representa 0 ó 1, V representa fenilo, y m representa 0; o

n representa 1, V representa fenilo, y m representa 1.

Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a ciertos derivados de ácido fosfónico y su uso como antagonistas del receptor P2Y12 en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones vasculares periféricas, viscerales, hepáticas y renales–vasculares, o cardiovasculares y cerebrovasculares asociadas con la agregación de plaquetas, incluyendo trombosis en seres humanos y otros mamíferos.

Antecedentes de la Invención

La hemostasis es referida como el balance natural entre la mantención de la fluidez de la sangre en el sistema vascular y la prevención de la pérdida excesiva de sangre posterior a un daño en un vaso sanguíneo mediante la rápida formación de un coágulo sólido de sangre. De manera posterior a un daño vascular, ocurre la contracción de los vasos y la agregación de las plaquetas, la activación de la cascada de coagulación, y finalmente, también del sistema fibrinolítico. Las anormalidades del hemostáticas pueden llevar a un sangramiento excesivo o trombosis, ambas situaciones constituyendo una amenaza para la vida.

Durante los últimos años se han desarrollado una serie de agentes anti–plaquetas en base a diferentes mecanismos de acción. El agente más ampliamente usado en la terapia anti–plaquetas es la aspirina, que inhibe de manera irreversible la ciclooxigenasa–1 y de esta manera afecta la ruta del tromboxano. A pesar de que no es óptimamente eficaz, el tratamiento con aspirina se mantiene como una terapia estándar respecto de la cual son comparadas y juzgadas las nuevas terapias.

Otros fármacos similares a los inhibidores de fosfodiesterasa dipiridamol y cilostazol, así como los antagonistas de la vitamina K (warfarina) , son comercializados, pero no presentan todas las características deseables para tales fármacos. En el mercado están disponibles tres potentes antagonistas de receptor GPIIb/IIIa aplicables de manera intravenosa (abciximab, eptifibatida, y tirofiban) , los que bloquean la agregación de plaquetas. Por otra parte, algunos antagonistas de GPIIb/IIIa activos de manera oral (por ejemplo, sibrafiban, xemilofiban o orbofiban) no han hasta ahora sido exitosos en el desarrollo clínico.

El adenosin 5’–difosfato (ADP) es un mediador clave en la activación y agregación de plaquetas que interfiere con dos receptores ADP de plaquetas P2Y1 y P2Y12.

Los antagonistas del receptor ADP de plaquetas han sido indentificados y presentan actividad de inhibición de la agregación de plaquetas y actividad anti–trombótica. Los antagonistas más efectivos conocidos hasta hoy son las tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel y CS–747, que han sido empleadas como agentes anti–trombóticos de manera clínica. Se ha podido demostrar que estos fármacos bloquean de manera irreversible el receptor ADP de subtipo P2Y12 vía sus metabolitos reactivos.

Algunos antagonistas de P2Y12 tales como AR–C69931MX (Cangrelor) o AZD6140 han alcanzado estudios clínicos de fase II. Estos inhibidores son antagonistas selectivos de receptor ADP de plaquetas, que inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP, y que son efectivos in vivo.

Los derivados piperazin–carbonilmetilaminocarbonil–naftilo o –quinolilo han sido descritos como antagonistas de receptor ADP en los documentos WO 02/098856 y WO 2004/052366.

El documento WO 2006/114774 describe derivados 2–fenil–4– (carbonilmetilaminocarbonil) –pirimidina como antagonistas de receptor P2Y12. Sin embargo, estos compuestos no contienen ningún ácido fosfónico o fracción fosfonato.

Descripción de la Invención

Ahora los inventores han encontrado, que de manera sorprendente, los derivados de ácido fosfónico de acuerdo con la presente invención presentan propiedades biológicas significativamente mejoradas respecto de los derivados de ácido carboxílico correspondientes previamente conocidos por las personas experimentadas en la técnica.

A continuación se presentan diversas presentaciones de la invención:

1) En primer lugar, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I

fórmula I

en la que

R1 representa fenilo, en la que el fenilo no está substituido o está substituido 1 a 3 veces (preferentemente no substituido o substituido una o dos veces, más preferentemente no substituido o substituido una vez y más preferentemente no substituido) con substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;

W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

W representa –O– y R2 representa alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o heterociclilo; o

W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o

W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en la que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico son cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, entendiéndose sin embargo que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O–, –S–, – CO– y –NRy–, Rx representando hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry representando hidrógeno o alquilo;

o W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3–triazolilo o 1, 2, 4–triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo) ;

Ra representa hidrógeno o metilo; Rb representa hidrógeno o metilo; R4 representa alcoxilo; n representa 0, 1, 2 ó 3, V representa un enlace, y m representa 0; o n representa 0 ó 1, V representa fenilo, y m representa 0; o n representa 1, V representa fenilo, y m representa 1; R5 y R8 son idénticos y representan cada uno hidroxilo, feniloxilo no substituido, benciloxilo no substituido, un grupo

–O– (CHR6) –O–C (=O) –R7, un grupo –O– (CHR6) –O–C (=O) –O–R7, un grupo –O– (CHR6) –C (=O) –O–R9, un

grupo –NH– (CHR10) –C (=O) –O–R9 o un grupo –NH–C (CH3) 2–C (=O) –O–R9; o R5 representa hidroxilo o feniloxilo no substituido, y R8 representa un grupo –O– (CH2) –O–C (=O) –R9 o un grupo – NH–CH (CH3) –C (=O) –O–R9; o

P (O) R5R8 representa un grupo seleccionado de entre las siguientes estructuras

en las que las flechas marcan el punto de unión a la parte restante de los compuestos de fórmula I;

q representa 1 ó 2;

R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R7 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) no substituido; R9 representa alquilo (C1-C4) ; R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , fenilo no substituido o bencilo no substituido; R11 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) ;

y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o de asimetría, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas en una manera conocida por las personas experimentadas en la técnica.

Los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor P2Y12. En consecuencia, son útiles en terapia (incluyendo terapia de combinación) , en la que pueden ser ampliamente empleados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

Fórmula I

en la que

R1 representa fenilo, en el que el fenilo no está substituido o está substituido 1 a 3 veces (preferentemente no substituido o substituido una o dos veces, más preferentemente no substituido o substituido una vez y más preferentemente no substituido) con substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente del grupo

que consiste en halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;

W representa un enlace, y R2 representa alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; o

W representa –O– y R2 representa alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o heterociclilo; o

W representa –NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o

W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en el que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico están cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, se entiende, sin embargo, que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O–, –S–, –CO– y –NRy–, Rx representa hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry

representando hidrógeno o alquilo;

o W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3–triazolilo o 1, 2, 4–triazolilo, anillo que puede estar substituido con un grupo alquilo (especialmente por un grupo metilo) ;

Ra representa hidrógeno o metilo;

Rb representa hidrógeno o metilo; R4 representa alcoxilo; n representa 0, 1, 2 ó 3, V representa un enlace, y m representa 0; o n representa 0 ó 1, V representa fenilo, y m representa 0; o n representa 1, V representa fenilo, y m representa 1;

R5 y R8 son idénticos y representan cada uno hidroxilo, feniloxilo no substituido, benciloxilo no substituido, un grupo –O– (CHR6) –O–C (=O) –R7, un grupo –O– (CHR6) –O–C (=O) –O–R7, un grupo –O– (CHR6) –C (=O) –O–R9, un grupo – NH– (CHR10) –C (=O) –O–R9 o un grupo –NH–C (CH3) 2–C (=O) –O–R9; o

P (O) R5R8 representa un grupo seleccionado de entre las siguientes estructuras

R5 representa hidroxilo o feniloxilo no substituido, y R8 representa un grupo –O– (CH2) –O–C (=O) –R9 o un grupo – NH–CH (CH3) –C (=O) –O–R9; o

en las que las flechas marcan el punto de unión a la parte restante de los compuestos de fórmula I; 10 q representa 1 ó 2;

R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C3) ;

R7 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) no substituido;

R9 representa alquilo (C1-C4) ;

R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , fenilo no substituido o bencilo no substituido; 15 R11 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que V representa un enlace

o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que V representa fenilo; o una sal 20 farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cuando V representa un enlace, entonces m representa 0 y n representa 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 representa fenilo no substituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa un enlace; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa – O–; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W representa – NR3–, R2 representa alquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, cicloalquilo, fenilo o fenilalquilo y R3 representa hidrógeno o alquilo; o en el que W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo heterocíclico de 4 a 7 elementos en el que los elementos necesarios para completar el anillo heterocíclico están cada uno seleccionados de manera independiente de entre –CH2–, –CHRx–, –O– y –NRy–, se entiende, sin embargo, que el anillo heterocíclico no contiene más que un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en –CHRx–, –O– y –NRy–, Rx representa hidroxilo, hidroximetilo, alcoximetilo o alcoxilo y Ry representando alquilo o en el cual W representa –NR3– y R2 y R3 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los porta, un anillo pirazolilo que puede estar no substituido o substituido por un grupo alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 representa alcoxilo (C2–C4) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 y R8 son idénticos y representan hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

11. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que está seleccionado entre el grupo que consiste en:

Éster etílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster etílico de ácido 4– ( (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster etílico de ácido 4– ( (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (S) –2–[ (2–fenil–6–pirazol–1–il–pirimidin–4–carbonil) –amino]–4–fosfono–butiril}–piperazin– 1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –2–{[6– (4–metil–pirazol–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono–butiril) – piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[ (S) –2– ({2–fenil–6–[ (S) – (tetrahidro–furan–3–il) oxi]–pirimidin–4–carbonil}–amino) –4– fosfono–butiril]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (S) –2–[ (2–fenil–6–pirrolidin–1–il–pirimidin–4–carbonil) –amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (S) –2–[ (6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (S) –2–[ (6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–4–fosfono–butiril}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –2–{[6– (4–metil–piperazin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–metilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–dimetilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–etilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–isopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –2–{[2– (4–fluoro–fenil) –6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –pirimidin–4–carbonil]–amino}– 4–fosfono–butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–p–tolil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4– fosfono–butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –2–{[2– (2–fluoro–fenil) –6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –pirimidin–4–carbonil]–amino}– 4–fosfono–butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –2–{[2– (3–fluoro–fenil) –6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –pirimidin–4–carbonil]–amino}– 4–fosfono–butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–metoxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin– 1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–metil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin–1– carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–ciclopropilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (2–fenil–6–fenilamino–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–bencilamino–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[ (R) –2– ({2–fenil–6–[ (R) – (tetrahidro–furan–3–il) amino]–pirimidin–4–carbonil}–amino) –3– fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (3–hidroxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[ (R) –2– ({6–[ (2–metoxi–etil) –metil–amino]–2–fenil–pirimidin–4–carbonil}–amino) –3–fosfono– propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (2–etoxicarbonil–etilamino) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (2–carboxi–etilamino) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (2.6–difenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin–1– carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (2–fenil–6–tiofen–3–il–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (4–metoxi–fenil) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil) – piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–ciclopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–butil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin–1– carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[ (R) –2– ({2–fenil–6–[ (S) – (tetrahidro–furan–3–il) oxi]–pirimidin–4–carbonil}–amino) –3–

fosfono–propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster etílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –2–metil–piperazin–1–carboxílico;

Éster etílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–4–fosfono– butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– ( (1S, 2S) –2–metoximetil–ciclopropil) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– ( (1S, 2S) –2–hidroximetil–ciclopropil) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (2–hidroxi–etilamino) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (2–hidroximetil–piperidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– fosfono–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (3–metoxi–propil) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil) – piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (3–hidroxi–butil) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil) – piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2– (3–trifluorometil–fenil) –pirimidin–4–carbonil]– amino}–4–fosfono–butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –4–[bis– (2.2–dimetil–propioniloximetoxi) –fosforil]–2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) – 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –4– (bis–isobutiriloximetoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –4–{bis–[ (2.2–dimetil–propioniloxi) –etoxi]–fosforil}–2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) – 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–butiril) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–[bis– (2.2–dimetil–propioniloximetoxi) –fosforil]–2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) – 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–{bis–[1– (2.2–dimetil–propioniloxi) –etoxi]–fosforil}–2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1– il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–[bis– (1–isobutiriloxi–etoxi) –fosforil]–2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–[bis– (1–propioniloxi–etoxi) –fosforil]–2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (bis–isobutiriloximetoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– (2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2–fosfono– acetil) –piperazin–1–carboxílico;

o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

12. Compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que está seleccionado entre el grupo que consiste en:

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (2–hidroxi–etoxi) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono–propionil) – piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–5–fosfono– pentanoil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster etílico de ácido 4–[ (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (4– fosfono–fenil) –propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[ (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (4– fosfono–fenil) –propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster etílico de ácido 4–[ (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (4– fosfonometil–fenil) –propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[ (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (4– fosfonometil–fenil) –propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–5–fosfono– pentanoil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–isopropil–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}–piperazin– 1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (3–metoximetil–azetidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster etílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–ciclopentiloxi–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Éster etílico de ácido 4–[ (S) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (4– fosfono–fenil) –propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster etílico de ácido 4–[2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2– (4–fosfono– fenil) –acetil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2– (4–fosfono– fenil) –acetil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster etílico de ácido 4–[2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2– (3–fosfono– fenil) –acetil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2– (3–fosfono– fenil) –acetil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–2– (2–fosfono– fenil) –acetil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –2–{[6– (4–metil–piperazin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–fosfono– propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–{ (R) –2–[ (6–morfolin–4–il–2–fenil–pirimidin–4–carbonil) –amino]–3–fosfono–propionil}– piperazin–1–carboxílico;

Diamida de ácido N, N’–bis– (etoxicarbonilmetil) –3–{ (S) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–4–oxo–4– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –butil–fosfónico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (bis–acetoximetoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (bis–propioniloximetoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (bis–butiriloximetoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Diamida de ácido N, N’–bis– (etoxicarbonilmetil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– ( (S) –1–etoxicarboniletil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– (metoxicarbonilmetil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– ( (S) –1–metoxicarbonil–2–metil–propil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–

pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– (terc–butiloxicarbonilmetil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– ( (S) –1–metoxicarbonilpropil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– ( (S) –1–metoxicarbonil–2, 2–dimetil–propil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– ( (S) –1–terc–butiloxicarboniletil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– ( (S) –1–metoxicarbonil–2–fenil–etil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– ( (S) –metoxicarbonilfenilmetil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– ( (S) –1–metoxicarboniletil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– (propiloxicarbonilmetil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– (isopropiloxicarbonilmetil) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Diamida de ácido N, N’–bis– (2–etoxicarbonil–prop–2–il) –2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin– 4–carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (bis–metoxicarboniloximetoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (bis–etoxicarboniloximetoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (bis–isopropoxicarboniloximetoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (bis–terc–butoxicarboniloximetoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–[bis– (1–etiloxicarboniloxi–etoxi) –fosforil]–2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–[bis– (1–isopropiloxicarboniloxi–etoxi) –fosforil]–2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) – 2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–[bis– (1–ciclohexiloxicarboniloxi–etoxi) –fosforil]–2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1– il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (difenoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–[bis– (5–metil–2–oxo–[1, 3]dioxol–4–ilmetoxi) –fosforil]–2–{[6– ( (S) –3–metoxi– pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[ (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (2–oxo– 4H–2A5–benzo[1, 3, 2]dioxafosfinin–2–il) –propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[ (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (2–oxo– 1, 4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1, 3, 2]oxazafosfinin–2–il) –propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[ (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (8– metil–2–oxo–1, 4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1, 3, 2]oxazafosfinin–2–il) –propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–[bis– (3–oxo–1, 3–dihidro–isobenzofuran–1–iloxi) –fosforil]–2–{[6– ( (S) –3–metoxi– pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (bis–etoxicarbonilmetoxi–fosforil) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil– pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–[bis– ( (S) –1–etoxicarbonil–etoxi) –fosforil]–2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2– fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Diamida de ácido n–[ (S) –1–etoxicarbonil–etil]–O–fenil–2–{ (R) –[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4– carbonil]–amino}–3–oxo–3– (4–butoxi–carbonil–piperazin–1–il) –propil–fosfónico;

Éster butílico de ácido 4–[ (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (2–oxo– 2A5–[1, 3, 2]dioxafosfinan–2–il) –propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4–[ (R) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–3– (8– metil–2–oxo–4H–2A5–benzo[1, 3, 2]dioxafosfinin–2–il) –propionil]–piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (8–isopropil–2–oxo–4H–2t5–benzo[1, 3, 2]dioxafosfinin–2–il) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi– pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3– (8–metoxi–2–oxo–1, 4–dihidro–2H–2A5–benzo[d][1, 3, 2]oxazafosfinin–2–il) –2–{[6– ( (S) –3–metoxi–pirrolidin–1–il) –2–fenil–pirimidin–4–carbonil]–amino}–propionil) –piperazin–1–carboxílico;

Éster butílico de ácido 4– ( (R) –3–