Un compuesto, de fórmula I

R2

R1

en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno,

metilo, metoxilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo; y R2 representa hidrógeno, hidroximetilo o alcoximetilo;

o una sal de dicho compuesto.

Derivados de 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina Campo de la invención La presente invención se refiere a ciertos derivados 2–fenil–4–ciclopropil–piridimina y a su uso como antagonistas del receptor P2Y12 en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades o afecciones vasculares periféricas, viscerales, hepáticas y renales del tipo vascular, y enfermedades o afecciones cardiovasculares y cerebrovasculares asociadas con la agregación de plaquetas, incluyendo trombosis en seres humanos y en otros mamíferos.

Antecedentes de la invención

Se hace referencia a la hemostasis como el equilibrio natural para el mantenimiento de la fluidez de la sangre en el sistema vascular y la prevención de la pérdida excesiva de sangre a continuación de un daño de un vaso sanguíneo mediante la rápida formación de un coágulo de sangre sólida. Después del daño vascular, la contracción de los vasos y la adhesión de las plaquetas ocurre inmediatamente, seguido de la agregación de las plaquetas, la activación de la cascada de coagulación y finalmente también del sistema fibronilítico. Las anomalías hemostáticas pueden conducir a una hemorragia excesiva o a trombosis, ambas situaciones que amenazan la vida.

En los últimos años se han desarrollado una serie de agentes antiplaquetas, basados en diferentes mecanismos de acción. El agente más ampliamente empleado en la terapia antiplaquetas es la aspirina, que inhibe de manera irreversible la ciclooxigenasa–1 y, de esta manera, afecta a la ruta metabólica del tromboxano. A pesar de que no es eficaz de manera óptima, el tratamiento con aspirina se mantiene como una terapia estándar con la que se comparan y juzgan los nuevos agentes terapéuticos.

Se comercializan otros fármacos tales como los inhibidores de la fosfodiesterasa dipiridamol y cilostazol, así como los antagonistas de la vitamina K (warfarina) , pero no presentan todas las características deseables para tales fármacos. En el comercio están disponibles tres potentes antagonistas del receptor GPIIb/IIIa aplicables por vía intravenosa (abciximab, eptifibatida, y tirofiban) , que bloquean la agregación de las plaquetas. Además, hasta ahora algunos antagonistas GPIIb/IIIa orales (por ejemplo sibrafiban, xemilofiban o orbofiban) no mantenido éxito en el desarrollo clínico.

El adenosin 5'–difosfato (ADP) es un mediador clave en la activación y agregación de las plaquetas que interfiere con dos receptores ADP de plaquetas, P2Y1 y P2Y12.

Se han identificado los antagonistas del receptor ADP de plaquetas y presentan la inhibición de la agregación de plaquetas y actividad anti–trombótica. Los antagonistas más efectivos conocidos hasta ahora son las tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel y CS–747, que se han usado en la clínica como agentes anti–trombóticos. Se ha podido demostrar que estos fármacos, vía sus metabolitos reactivos, bloquean de manera irreversible el subtipo P2Y12 del receptor ADP.

Algunos antagonistas de P2Y12 tales como AR–C69931MX (Cangrelor) o AZD6140 han alcanzado la fase III de estudios clínicos. Estos inhibidores son antagonistas selectivos de receptores ADP de plaquetas, que inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP, y son efectivos in vivo.

Los derivados de piperazin–carbonilmetilaminocarbonil–naftilo o –quinolilo se han descrito como antagonistas del receptor ADP en los documentos WO 02/098856 y en WO 2004/052366.

En el documento WO 2006/114774 se describen derivados 2–fenil–4– (carbonilmetilamino-carbonil) –pirimidina como antagonistas del receptor P2Y12.

Descripción de la invención Actualmente, los inventores han descubierto que los derivados 2–fenil–4–ciclopropil–pirimidina de acuerdo con la presente invención presentan de manera sorprendente propiedades biológicas significativamente mejoradas en comparación con los derivados correspondientes previamente conocidos por los expertos en la técnica, todos los cuales tienen una substitución etoxicarbonilo en uno de los átomos de nitrógeno en el grupo piperazina de la molécula.

A continuación se presentan diversas realizaciones de la invención:

i) En primer lugar la invención se refiere a los compuestos de fórmula I en la que R1 representa fenilo opcionalmente una vez con halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo; y R2 representa hidrógeno, hidroximetilo o alcoximetilo;

y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.

Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o de asimetría, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula I pueden, de esta manera. estar presentes como mezclas de estereoisómeros, o, preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de un modo conocido por el experto en la técnica.

Los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor P2Y12. En consecuencia, son útiles en la terapia (incluyendo terapia de combinación) , en la que pueden ser ampliamente utilizados como inhibidores de la activación, agregación, y desgranulación de plaquetas, como promotores de la desagregación de plaquetas o como agentes anti–trombóticos.

Los siguientes párrafos proveen definiciones de las diversas fracciones químicas de los compuestos de acuerdo con la invención. Dichas definiciones están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme en la presnete memoria descriptiva y sus reivindicaciones, salvo que de manera explícita otra definición provea un sentido más amplio o más restrictivo.

• El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor, cloro o bromo y más preferentemente a flúor.

• El término “alquilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo, n– butilo, iso–butilo, sec–butilo, terc–butilo, n–pentilo, neopentilo, iso–pentilo, n–hexilo, iso–hexilo, n–heptilo o iso– heptilo) , y preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, iso–propilo, n–butilo, iso–butilo, sec–butilo y terc–butilo.

• El término “alcoxilo”, empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, iso–propoxilo, n–butoxilo, iso–butoxilo, sec–butoxilo, terc–butoxilo, n–pentoxilo, neopentiloxilo, iso–pentiloxilo, n–hexiloxilo o iso–hexiloxilo) , y preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxilo preferidos incluyen metoxilo, etoxilo, n–propoxilo, iso–propoxilo, n–butoxilo, iso–butoxilo, sec–butoxilo y terc–

butoxilo.

• El término “alcoximetilo”, tal como se lo emplea en este texto, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrogeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxilo tal como se lo define previamente. Los ejemplos de grupos alcoximetilo incluyen, pero no están limitados a, metoximetilo y etoximetilo.

Además, los siguientes párrafos proveen definiciones de otros términos diversos. Dichas definiciones están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme a través de esta memoria descriptiva y reivindicaciones a menos que otra definición expresamente presentada provea un sentido más amplio o más restrictivo.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición ácidas y/o básicas orgánicas o inorgánicas no tóxicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201–

217.

La expresión “temperatura ambiente” tal como se usa en el presente documento se refiere a una temperatura de 25º C.

Salvo respecto de las temperaturas, el término “alrededor de” colocado antes de un valor numérico “X” se refiere en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, de fórmula I

R2

R1

en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno, metilo, metoxilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo; y R2 representa hidrógeno, hidroximetilo o alcoximetilo;

o una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula ICE

ICE en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con halógeno; y R2 representa hidrógeno, hidroximetilo o alcoximetilo;

o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido una vez con flúor; o una sal de dicho compuesto.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R2 representa hidrógeno;

o una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R2 representa 20 hidroximetilo o alcoximetilo; o una sal de dicho compuesto.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en la que R2 representa hidroximetilo; o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en la que R2 representa alcoximetilo; o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

– Éster butílico de ácido 4–{ (S) –4–carboxi–2–