DERIVADOS DE 2-AMINO-3,5-DICIANOPIRIDINA Y 2-CLORO-3,5-DICIANOPIRIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS ENZINAS COLINESTERASAS Y CON CAPACIDAD NEUROPROTECTORA.

Derivados de 2-amino-3,5-dicianopiridina y 2-cloro-3,5-dicianopiridina como inhibidores de las enzimas colinesterasas y con capacidad neuroprotectora.

Compuestos heterocíclicos derivados de 2-amino-3,5-dicianopiridina y 2-cloro-3,5-dicianopiridina como inhibidores de las enzimas colinesterasas con capacidad neuroprotectora, y por lo tanto, con posible utilidad en el tratamiento de procesos neurodegenerativos, preferiblemente los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington.

Derivados de 2-amino-3, 5-dicianopiridina y 2-cloro-3, 5-dicianopiridina como inhibidores de las enzimas colinesterasas y con capacidad neuroprotectora.

La presente invención se refiere a unos compuestos derivados de 3, 5-dicianopiridina, a su procedimiento de obtención y a su uso como inhibidores de las colinesterasas. Además, la presente invención se refiere al uso de dichos compuesto como medicamentos y más preferiblemente para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. La presente invención se puede enmarca en el campo de la industria farmacéutica.

Estado de la técnica anterior

El progresivo envejecimiento de la población mundial trae consigo la indeseada consecuencia de un aumento de las enfermedades neurodegenerativas y demencias seniles. Entre éstas, la enfermedad de Alzheimer, EA en lo sucesivo, es la enfermedad neurodegenerativa más común, responsable de aproximadamente dos tercios del total de casos de demencia (variando entre 42 y 81% según distintos estudios) , con una prevalencia muy relacionada con la edad, que se aproxima al 50% en la población mayor de 85 años, y que afecta más a las mujeres que a los hombres.

Varios son los procesos bioquímicos afectados en los cerebros de pacientes de EA: metabolismo anómalo y agregación de la proteína amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau, presencia incontrolada de especies oxidantes, alteraciones de la homeostasis de los iones calcio (Ca2+ en lo sucesivo) , pérdida neuronal, problemas en la neurotransmisión colinérgica, etc., en los cerebros de pacientes de EA. Sin duda, una mejora de cualquiera de estas patologías por separado sería una aproximación correcta, si bien incompleta, al tratamiento de la enfermedad. En la actualidad, los fármacos empleados para el tratamiento de la EA son agentes que mejoran la neurotransmisión colinérgica, capaces de aliviar los déficits cognitivos y de memoria asociados a la EA, aunque sólo de manera temporal (Arch. Gerontol. Geriatr. Suppl. 2004, 9, 297-307) .

Ante esta situación, resulta obvia la conveniencia de disponer de fármacos capaces de actuar en los primeros estadios de la enfermedad o, mejor aún, que produzcan una actividad protectora en la fase inicial de la enfermedad, en el caso ideal de disponer de un sistema de diagnóstico precoz adecuado (Ann. Neurol. 2007, 61, 120-129) , y que sean capaces de restablecer o, al menos, mantener los procesos fisiológicos afectados en las enfermedades neurodegenerativas en los niveles más próximos posibles a la normalidad funcional.

Estudios llevados a cabo tanto en modelos animales como en humanos demuestran que la pérdida del equilibrio entre las especies oxidantes generadas por el metabolismo cerebral y los mecanismos protectores antioxidantes produce el llamado estrés oxidativo, cuando dichos sistemas defensivos disminuyen su eficacia y son desbordados. Este estrés oxidativo aumenta con la edad y se encuentra entre las primeras causas de la patogénesis de la EA (Neurobiol. Aging 2007, 28, 1009-1014) posiblemente asociado a disfunciones de las mitocondrias neuronales. Asimismo, se conoce que los productos con propiedades antioxidantes son capaces de prevenir la apoptosis inducida por el péptido amiloide, así como las alteraciones de la homeostasis de Ca2+ en cultivos de neuronas corticales (Life Sci. 2000, 66, 1879-1892) . 66, 1879-1892) .

En consecuencia, existe una gran necesidad de inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) o butirilcolinesterasa (BuChE) , y con capacidad neuroprotectora frente a insultos tóxicos como los radicales libres oxigenados, dichos compuestos serían de una gran importancia médica en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, Pakinson o Huntington.

Descripción de la invención

La presente invención está relacionada con la capacidad de inhibidores de enzimas colinesterasas de ejercer mejoras sintomáticas en pacientes de Alzheimer, a través de un mecanismo de acción que no sólo implicaría la inhibición de este tipo de enzimas, sino que adicionalmente serían capaces de llevar a cabo otras actividades no colinérgicas, mostrando globalmente un perfil neuroprotector de las neuronas sensibles a los estímulos disparados por el proceso neurodegenerativo. Estos efectos se han observado en la familia de compuestos descritos en la presente invención.

Los inventores han encontrado que los compuestos con el grupo funcional de 2-aminopiridina, sustituidos en la posición 6 por los grupos dimetilamina, pirrolidona, piperidina y 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, así como los compuestos con el motivo estructural 2-cloropiridina sustituidos en la posición 6 por los grupos dimetilamina, pirrolidona, piperidina, son buenos inhibidores de las enzimas colinesterasas.

La inhibición de estos compuestos puede depender a veces de la presencia del grupo arilo, ya que en algunos casos impide la inhibición mientras que en otros mejora la inhibición de la enzima colinesterasa.

Por otro lado, el cambio del grupo amino por cloro (en la posición 2) puede conducir a una mejora en la inhibición de acetilcolinesterasa y en algunos casos a la inversión de la inhibición de butiril a acetilcolinesterasa acompañada con una mejora en la inhibición.

La presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de derivados de 2-amino-3, 5-dicianopiridina y 2-cloro-3, 5-dicianopiridina, sustituidos en posición C6, y sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables con aplicaciones terapéuticas, además de los compuestos per se. En particular, cabe destacar que estos compuestos de la invención producen un aumento de aceticolina a nivel central, debido a su capacidad para inhibir acetilcolinesterasa. Este efecto se traduce en una mejoría de la pérdida cognitiva en la enfermedad de Alzheimer.

Por tanto, la invención describe la síntesis de una serie de compuestos derivados de 2-amino-3, 5-dicianopiridina y 2-cloro-3, 5-dicianopiridina y la inhibición del enzima colinesterasa, en concreto acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE) con lo mismos, y con aplicación, fundamentalmente, como fármacos para paliar la sintomatología de la enfermedad de Alzheimer y frenar su avance.

Los compuestos de la invención se pueden utilizar para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos o enfermedades en los que estén implicados procesos oxidativos como etiología de dichos trastornos o enfermedades.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) o cualquiera de sus sales (a partir de ahora compuestos de la invención) :

donde:

R es hidrógeno o un grupo arilo;

YesNH2 oCl; y

X se selecciona de la lista que comprende un grupo alcoxilo, un grupo amino secundario o terciario, un heterocicloalquilo, donde al menos un heteroátomo es de nitrógeno, y el grupo -SR1, donde R1 es hidrógeno o fenilo (Ph) ;

para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades de trastornos o enfermedades en los que estén implicados procesos oxidativos como etiología de dichos trastornos o enfermedades, en particular enfermedades neurodegenerativas. Preferiblemente las enfermedades neurodegenerativas se seleccionan de la lista que comprende la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.

Por compuestos de la invención, también nos referimos a sus sales, preferiblemente aceptables farmacéuticamente o de forma sustancialmente pura. Por sal farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, compuestos que tengan un nivel de pureza aceptable farmacéuticamente exceptuando aditivos farmaceuticos normalmente considerados como tales como diluyentes, vehículos y que no incluyan material que se considere tóxico en niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para los fármacos son preferiblemente entre un 50% y más preferiblemente un 70% y aún más preferentemente el 90%. En una realización preferente de la presente invención el nivel de pureza está alrededor del 95% de pureza respecto al compuesto de la invención o sus sales.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de de la invención se puede preparar mediante uno o más de estos procedimientos:

(i) hacer reaccionar el compuesto de la invención... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) :

donde: R es hidrógeno o un grupo arilo; YesNH2 o Cl; y X se selecciona de la lista que comprende un grupo alcoxilo, una amina secundaria o terciaria, un heterocicloal

quilo, donde al menos un heteroátomo es de nitrógeno, y el grupo -SR1, donde R1 es hidrógeno o fenilo; cuando X es un grupo metoxilo R es hidrógeno; y cuando R es un arilo sustutuido y X es un grupo morfolin o fenilsulfonil, Y es Cl, y cualquiera de sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde X es un grupo alcoxilo, sustituido o no sustituido, seleccionado de la lista que comprende metoxi, etoxi y propoxi.

3. Compuesto según la reivindicación 1, donde X es un grupo seleccionado de las lista que comprende pirrolidin, piperidin, morfolin y azabiciclo[2.2.1]heptan.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a3, donde Y es NH2.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a3, donde Y es Cl.

6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de la lista que comprende: 2-Amino-3, 5-diciano-6-dimetilaminopiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (piperidin-1’-il) piridina, 2-Amino-6- (7’-azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -3, 5-dicianopiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (4-hidroxipiperidin-1’-il) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (2-hidroxietillamino) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-propargilaminopiridina, 2-Amino-6- (4-bencilpiperidin-1’-il) -3, 5-diciano-piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-dimetilamino-4-fenilpiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) -4-fenilpiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (piperidin-1’-il) -4-fenilpiridina,

2. Amino-6- (7’-azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -3, 5-diciano-4-fenilpiridina, 2-Amino-6-bencilamino-3, 5-diciano-4-fenilpiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-metoxipiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-etoxipiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (3-fenilpropoxi) piridina, 2-Amino-4-fenil-6- (feniltio) piridina-3, 5-dicarbonitrilo, 2-Amino-6-mercapto-4-fenilpiridina-3, 5-dicarbonitrilo, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (dimetilamino) piridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) piridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (piperidin-1-il) piridina, 6- (7’-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -2-cloro-3, 5-dicianopiridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (dimetilamino) -4-fenilpiridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) -4-fenilpiridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-4-fenil-6- (piperidin-1-il) piridina, y 6- (7’-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -2-cloro-3, 5-diciano-4-fenilpiridina.

7. Compuesto según la reivindicación 6, seleccionado de la lista que comprende: 2-Amino-3, 5-diciano-6-dimetilaminopiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (piperidin-1’-il) piridina y 2-Amino-6- (7’-azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -3, 5-diciano-4-fenilpiridina.

8. Uso de un compuesto de fórmula general (I) :

donde:

R es hidrógeno o un grupo arilo;

YesNH2 o Cl; y

X se selecciona de la lista que comprende un grupo alcoxilo, una amina secundaria o terciaria, un heterocicloal

quilo, donde al menos un heteroátomo es de nitrógeno, y el grupo -SR1, donde R1 es hidrógeno o fenilo;

y cualquiera de sus sales, para la elaboración de un medicamento.

9. Uso del compuesto según la reivindicación 8, donde X es un grupo alcoxilo, sustituido o no sustituido, seleccionado de la lista que comprende metoxi, etoxi y propoxi.

10. Uso del compuesto según la reivindicación 8, donde X es un grupo seleccionado de las lista que comprende pirrolidin, piperidin, morfolin y azabiciclo[2.2.1]heptan.

11. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde Y es NH2.

12. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde Y es Cl.

13 .Uso del compuesto según la reivindicación 8, seleccionado de la lista que comprende: 2-Amino-3, 5-diciano-6-dimetilaminopiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (piperidin-1’-il) piridina, 2-Amino-6- (7’-azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -3, 5-dicianopiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (4-hidroxipiperidin-1’-il) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (2-hidroxietillamino) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-propargilaminopiridina, 2-Amino-6- (4-bencilpiperidin-1’-il) -3, 5-diciano-piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-dimetilamino-4-fenilpiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) -4-fenilpiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (piperidin-1’-il) -4-fenilpiridina, 2-Amino-6- (7’-azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -3, 5-diciano-4-fenilpiridina, 2-Amino-6-bencilamino-3, 5-diciano-4-fenilpiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-metoxipiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-etoxipiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (3-fenilpropoxi) piridina, 2-Amino-4-fenil-6- (feniltio) piridina-3, 5-dicarbonitrilo, 2-Amino-6-mercapto-4-fenilpiridina-3, 5-dicarbonitrilo, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (dimetilamino) piridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) piridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (piperidin-1-il) piridina, 6- (7’-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -2-cloro-3, 5-dicianopiridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (dimetilamino) -4-fenilpiridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) -4-fenilpiridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-4-fenil-6- (piperidin-1-il) piridina, y 6- (7’-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -2-cloro-3, 5-diciano-4-fenilpiridina.

14. Uso del compuesto según la reivindicación 13, seleccionado de la lista que comprende: 2-Amino-3, 5-diciano-6-dimetilaminopiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) piridina,

2-Amino-3, 5-diciano-6- (piperidin-1’-il) piridina y 2-Amino-6- (7’-azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -3, 5-diciano-4-fenilpiridina.

15. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas.

16. Uso del compuesto según la reivindicación 16, donde las enfermedades neurodegenerativas se seleccionan de la lista que comprende la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.

17. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) :

donde:

R es hidrógeno o un grupo arilo;

YesNH2 o Cl; y

X se selecciona de la lista que comprende un grupo alcoxilo, una amina secundaria o terciaria, un heterocicloal

quilo, donde al menos un heteroátomo es de nitrógeno, y el grupo -SR1, donde R1 es hidrógeno o fenilo;

o cualquiera de sus sales, junto con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Composición según la reivindicación 17, donde X del compuesto es un grupo alcoxilo, sustituido o no sustituido, seleccionado de la lista que comprende metoxi, etoxi y propoxi.

19. Composición según la reivindicación 17, donde X del compuesto es un grupo seleccionado de las lista que comprende pirrolidin, piperidin, morfolin y azabiciclo[2.2.1]heptan.

20. Composición según cualquiera de la reivindicaciones 17 a 20, donde Y del compuesto es NH2.

21. Composición según cualquiera de la reivindicaciones 17 a 20, donde Y del compuesto es Cl.

22. Composición según la reivindicación 17, donde el compuesto se selecciona de la lista que comprende: 2-Amino-3, 5-diciano-6-dimetilaminopiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (piperidin-1’-il) piridina, 2-Amino-6- (7’-azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -3, 5-dicianopiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (4-hidroxipiperidin-1’-il) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (2-hidroxietillamino) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-propargilaminopiridina, 2-Amino-6- (4-bencilpiperidin-1’-il) -3, 5-diciano-piridina,

2. Amino-3, 5-diciano-6-dimetilamino-4-fenilpiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) -4-fenilpiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (piperidin-1’-il) -4-fenilpiridina, 2-Amino-6- (7’-azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -3, 5-diciano-4-fenilpiridina, 2-Amino-6-bencilamino-3, 5-diciano-4-fenilpiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-metoxipiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6-etoxipiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (3-fenilpropoxi) piridina, 2-Amino-4-fenil-6- (feniltio) piridina-3, 5-dicarbonitrilo, 2-Amino-6-mercapto-4-fenilpiridina-3, 5-dicarbonitrilo, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (dimetilamino) piridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) piridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (piperidin-1-il) piridina, 6- (7’-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -2-cloro-3, 5-dicianopiridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (dimetilamino) -4-fenilpiridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) -4-fenilpiridina, 2-Cloro-3, 5-diciano-4-fenil-6- (piperidin-1-il) piridina, y 6- (7’-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -2-cloro-3, 5-diciano-4-fenilpiridina.

23. Composición según la reivindicación 22, donde el compuesto se selecciona la lista que comprende: 2-Amino-3, 5-diciano-6-dimetilaminopiridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (pirrolidin-1’-il) piridina, 2-Amino-3, 5-diciano-6- (piperidin-1’-il) piridina y 2-Amino-6- (7’-azabiciclo[2.2.1]heptan-7’-il) -3, 5-diciano-4-fenilpiridina.

24. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, que además comprende al menos otro agente terapéutica activo.