Derivados aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso.

Un compuesto de fórmula

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable,

en el que

A es cicloalquilo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos;

X es -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)≥, ≥C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)≥C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-,-C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-,-C(R3R4)S(O2)-, ó -S(O2)C(R3R4)-;

E es arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

R1 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos;

R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos;

R3 es hidrógeno, alcoxi, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo opcionalmente sustituido;

R4 es hidrógeno, alcoxi, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos;

cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; y

cada R10 es independientemente amino, ciano, halógeno, hidrógeno, OR11, SR11, NR12R13 o alquilo, alquil-arilo oalquil-heterociclo opcionalmente sustituidos.

Derivados aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso.

Esta solicitud reivindica la prioridad para la solicitud de patente de los EE.UU. nº 60/754.955, presentada el 29 de diciembre de 2005.

1. CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a compuestos multicíclicos, a las composiciones que los comprenden y a su uso en el tratamiento, prevención y gestión de enfermedades y trastornos.

2. ANTECEDENTES

El neurotransmisor serotonina [5-hidroxitriptamina (5-HT) ] está involucrado en facetas nerviosas centrales múltiples de control del humor y en la regulación del sueño, de la ansiedad, del alcoholismo, del abuso de las drogas, de la ingesta de alimentos, y del comportamiento sexual. En los tejidos periféricos, la serotonina está implicada supuestamente en la regulación del tono vascular, de la motilidad del intestino, de la hemostasis primaria, y de las respuestas inmunes mediadas por células. Walther, D.J.., et al., Science 299:76 (2003) .

La enzima triptófanohidroxilasa (TPH) cataliza la etapa que limita la velocidad de la biosíntesis de la serotonina. Dos isoformas de TPH se han informado: TPH1, que es expresada en la periferia, principalmente en el tracto gastrointestinal (GI) ; y TPH2, que es expresada en el cerebro. Id. La isoforma TPH1 está codificada por el gen tph1; la TPH2 está codificada por el gen tph2. Id.

Se ha informado de ratones genéticamente deficientes para el gen tph1 (“ratones desactivados”) . En un caso, los ratones expresaban supuestamente cantidades normales de serotonina en zonas serotonérgicas clásicas del

cerebro, pero en gran medida faltaba serotonina en la periferia. Id. En otro caso, los ratones desactivados mostraban una actividad cardíaca anormal, que se atribuía a la falta de serotonina periférica. Côté, F., et al., PNAS 100 (23) :13525-13530 (2003) .

El documento WO 2005/112906 describe un método para aumentar los efectos de los inhibidores de la recaptación de serotonina.

Debido a que la serotonina está involucrada en tantos procesos bioquímicos, los fármacos que afectan a los niveles de serotonina están a menudo asistidos por efectos adversos. Así, existe la necesidad de nuevas formas de tratar enfermedades y trastornos que se ven afectados por la serotonina.

3. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula de acuerdo con la reivindicación 1; fórmula de acuerdo con la reivindicación 2; fórmula de acuerdo con la reivindicación 3; fórmula de acuerdo con la reivindicación 4

y las reivindicaciones dependientes de las mismas 5-21.

Compuestos particulares inhiben la actividad de TPH (por ejemplo, TPH1) .

Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y a métodos de tratar, prevenir y gestionar diversas enfermedades y trastornos.

4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA

Aspectos de la invención pueden ser comprendidos con referencia a la figura adjunta. La Figura 1 muestra los efectos de un potente inhibidor de TPH1 de la invención en el tracto gastrointestinal y en el cerebro del ratón después de la administración oral. Todos los datos se presentan como porcentajes de la media del grupo de control (vehículo y dosis) . Las barras de las desviacionestienen una S.E.M. (desviación estándar de la media) de N = 5 por grupo. Los símbolos son *, p<0, 05 frente a grupo de control. Para los datos del cerebro, p=0, 5, ANOVA unidireccional.

5. DESCRIPCIÓN DETALLADA

Esta invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que desactivar el gen tph1 en ratones reduce significativamente los niveles de serotonina GI, aunque cause un pequeño, si acaso, efecto medible sobre el sistema nervioso central (SNC) .

Esta invención se basa también en el descubrimiento de compuestos que inhiben la TPH (por ejemplo, TPH1) . Cuando se administra a mamíferos, los compuestos preferidos de la invención reducen los niveles de serotonina y

pueden ser usados en el tratamiento, prevención y gestión de una amplia gama de enfermedades y trastornos.

5.1. Definiciones A menos que se indique de otra manera, el término “alquenilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica que tiene de 2 a 20 (por ejemplo, 2 a 10 ó 2 a 6) átomos de carbono, y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Restos alquenilo representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1

pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, y 3-decenilo.

A menos que se indique de otra manera, el término “alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica (“cicloalquilo”) que tiene de 1 a 20 (por ejemplo, 1 a 10 ó 1 a 4) átomos de carbono. Cualquiera de los 35 restos que tengan de 1 a 4 carbonos se denomina “alquilo inferior”. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4

trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Restos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o multicíclicos, y los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Ejemplos adicionales de restos alquílicos tienen partes lineales, ramificadas y/o cíclicas (por ejemplo, 1-etil-4-metil-ciclohexilo) . El término “alquilo” incluye hidrocarburos saturados así como también restos alquenilo y alquinilo.

A menos que se indique de otra manera, el término “alcoxi” significa un grupo –O-alquilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen –OCH3, -OCH2CH3, -O (CH2) 2CH3, -O (CH2) 3CH3, -O (CH2) 4CH3, y –O (CH2) 5CH3.

A menos que se indique de otra manera, el término “alquilarilo” o “alquil-arilo” significa un resto alquilo enlazado con un resto arilo.

A menos que se indique de otra manera, el término “alquilheteroarilo” o “alquil-heteroarilo” significa un resto alquilo enlazado con un resto heteroarilo.

A menos que se indique de otra manera, el término “alquilheterociclo” o “alquil-heterociclo” significa un resto alquilo enlazado a un resto heterociclo.

A menos que se indique de otra manera, el término ”alquinilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene de 2 a 20 (por ejemplo, 2 a 20, ó 2 a 6) átomos de carbono, y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Restos alquinilo representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo y 9-decinilo.

A menos que se indique de otra manera, el término “arilo” significa un anillo aromático o un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono e hidrógeno. Un resto arilo puede comprender múltiples anillos unidos o condensados. Ejemplos de restos arilo incluyen antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorofenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno y tolilo.

A menos que se indique de otra manera, el término “arilalquilo” o “aril-alquilo” significa un resto arilo enlazado a un resto alquilo.

A menos que se indique de otra manera, las expresiones “amida biohidrolizable”, “éster biohidrolizable”, “carbamato biohidrolizable”, “carbonato biohidrolizable”, “ureido biohidrolizable” y “fosfato biohidrolizable” significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido o fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir en ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tal como la ingesta, la duración de la acción o el comienzo de la acción; o 2) es biológicamente inactivo pero es transformado in vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen ésteres de alquilo inferior, ésteres alcoxiaciloxi, ésteres alquiulacilaminoalquilo y ésteres de colina. Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácidos, amidas de alcoxiacilos y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que 5 A es cicloalquilo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos;

X es -O-, -S-, -C (O) -, -C (R4) =, =C (R4) -, -C (R3R4) -, -C (R4) =C (R4) -, -C C-, -N (R5) -, -N (R5) C (O) N (R5) -, -C (R3R4) N (R5) -, -N (R5) C (R3R4) -, -ONC (R3) -, -C (R3) NO-, -C (R3R4) O-, -OC (R3R4) -, -S (O2) -, -S (O2) N (R5) -, -N (R5) S (O2) -, -C (R3R4) S (O2) -, ó –S (O2) C (R3R4) -;

E es arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

R1 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos; R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alcoxi, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alcoxi, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; y

cada R10 es independientemente amino, ciano, halógeno, hidrógeno, OR11, SR11, NR12R13 o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R11 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R12 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R13 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos;20 n es 0-3; y q es 1-2; en donde: “alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica (“cicloalquilo”) que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; “arilo” significa un anillo aromático o un sistema de anillos aromáticos o parcialmente aromáticos compuesto de 25 átomos de carbono e hidrógeno, en el que un resto arilo puede comprender múltiples anillos unidos o condensados;

“heterociclo” significa un anillo o sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos aromático, parcialmente aromático o no aromático comprendido por carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo tal como N, O ó S, en el que un heterociclo puede comprender dos o más anillos condensados o unidos entre sí e incluye heteroarilos;

“heteroarilo” significa un resto arilo en el que al menos uno de sus átomos de carbono ha sido reemplazado con 30 un heteroátomo tal como N, O ó S; “alcoxi” significa un grupo –O-alquilo; “alquil-arilo” significa un resto alquilo enlazado a un resto arilo; “alquil-heterociclo” significa un resto alquilo enlazado a un resto heterociclo.

2. Un compuesto de fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que: A es cicloalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

X es un enlace, -O-, -S-, -C (O) -, -C (R4) =, =C (R4) -, -C (R3R4) -, -C (R4) =C (R4) -, -C C-, -N (R5) -, N (R5) C (O) N (R5) -, -C (R3R4) N (R5) -, -N (R5) C (R3R4) -, -ONC (R3) -, -C (R3) NO-, -C (R3R4) O-, -OC (R3R4) -, -S (O2) -, S (O2) N (R5) -, -N (R5) S (O2) -, -C (R3R4) S (O2) -, ó –S (O2) C (R3R4) -;

E es arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; R1 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos; R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alcoxi, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alcoxi, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; cada R5 es independientemente hidrógeno, o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; y cada R10 es independientemente amino, ciano, halógeno, hidrógeno, OR11, SR11, NR12R13 o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R11 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R12 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R13 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; n es 0-3; y q es 1-2; en donde: “alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica (“cicloalquilo”) que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; “arilo” significa un anillo aromático o un sistema de anillos aromáticos o parcialmente aromáticos compuesto de átomos de carbono e hidrógeno, en el que un resto arilo puede comprender múltiples anillos unidos o condensados; “heterociclo” significa un anillo o sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos aromático, parcialmente aromático o no aromático comprendido por carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo tal como O, N ó S, en el que un heterociclo puede comprender dos o más anillos condensados o unidos entre sí e incluye heteroarilos; “heteroarilo” significa un resto arilo en el que al menos uno de sus átomos de carbono ha sido reemplazado con un heteroátomo tal como O, N ó S; “alcoxi” significa un grupo –O-alquilo; “alquil-arilo” significa un resto alquilo enlazado a un resto arilo; “alquil-heterociclo” significa un resto alquilo enlazado a un resto heterociclo.

3. Un compuesto de fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que: A es cicloalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

X es un enlace, -O-, -S-, -C (O) -, -C (R4) =, =C (R4) -, -C (R3R4) -, -C (R4) =C (R4) -, -C C-, -N (R5) -, N (R5) C (O) N (R5) -, -C (R3R4) N (R5) -, -N (R5) C (R3R4) -, -ONC (R3) -, -C (R3) NO-, -C (R3R4) O-, -OC (R3R4) -, -S (O2) -, S (O2) N (R5) -, -N (R5) S (O2) -, -C (R3R4) S (O2) -, ó –S (O2) C (R3R4) -;

E es arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; R1 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos; R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alcoxi, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alcoxi, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; y cada R10 es independientemente amino, ciano, halógeno, hidrógeno, OR11, SR11, NR12R13 o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R11 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R12 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R13 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; n es 0-3; y r es 1-3; en donde: “alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica (“cicloalquilo”) que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; “arilo” significa un anillo aromático o un sistema de anillos aromáticos o parcialmente aromáticos compuesto de átomos de carbono e hidrógeno, en el que un resto arilo puede comprender múltiples anillos unidos o condensados; “heterociclo” significa un anillo o sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos aromático, parcialmente aromático o no aromático comprendido por carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo tal como O, N, ó S, en el que un heterociclo puede comprender dos o más anillos condensados o unidos entre sí e incluye heteroarilos; “heteroarilo” significa un resto arilo en el que al menos uno de sus átomos de carbono ha sido reemplazado con un heteroátomo tal como O, N ó S; “alcoxi” significa un grupo –O-alquilo; “alquil-arilo” significa un resto alquilo enlazado a un resto arilo; “alquil-heterociclo” significa un resto alquilo enlazado a un resto heterociclo.

4. Un compuesto de fórmula:

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que: A es cicloalquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos;

X es un enlace, -O-, -S-, -C (O) -, -C (R4) =, =C (R4) -, -C (R3R4) -, -C (R4) =C (R4) -, -C C-, -N (R5) -, -N (R5) C (O) N (R5) -, C (R3R4) N (R5) -, -N (R5) C (R3R4) -, -ONC (R3) -, -C (R3) NO-, -C (R3R4) O-, -OC (R3R4) -, -S (O2) -, -S (O2) N (R5) -, -N (R5) S (O2) -, -C (R3R4) S (O2) -, ó –S (O2) C (R3R4) -;

E es arilo o heterociclo opcionalmente sustituidos; R1 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos; R2 es hidrógeno o alquilo, alquil-arilo, alquil-heterociclo, arilo o heterociclo, opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alcoxi, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, alcoxi, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo o arilo opcionalmente sustituidos; y cada R10 es independientemente amino, ciano, halógeno, hidrógeno, OR11, SR11, NR12R13 o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R11 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R12 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; cada R13 es independientemente hidrógeno, o alquilo, alquil-arilo o alquil-heterociclo opcionalmente sustituidos; n es 0-3; en donde: “alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica (“cicloalquilo”) que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; “arilo” significa un anillo aromático o un sistema de anillos aromáticos o parcialmente aromáticos compuesto de átomos de carbono e hidrógeno, en el que un resto arilo puede comprender múltiples anillos unidos o condensados; “heterociclo” significa un anillo o sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos aromático, parcialmente aromático o no aromático comprendido por carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo tal como O, N ó S, en el que un heterociclo puede comprender dos o más anillos condensados o unidos entre sí e incluye heteroarilos; “heteroarilo” significa un resto arilo en el que al menos uno de sus átomos de carbono ha sido reemplazado con un heteroátomo tal como O, N ó S; “alcoxi” significa un grupo –O-alquilo; “alquil-arilo” significa un resto alquilo enlazado a un resto arilo; “alquil-heterociclo” significa un resto alquilo enlazado a un resto heterociclo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el resto arilo comprende múltiples anillos unidos o condensados, tales como bifenilo y naftilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A es uno o más de los siguientes:

-cicloalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo un cicloaquilo de 6 miembros o de 5 miembros;

- arilo, por ejemplo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituidos;

-heterociclo opcionalmente sustituido, por ejemplo heterociclo de 6 miembros tal como piridina, piridazina, pirimidina, pirazina o triazina, o un heterociclo de 5 miembros como pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno o

furano;

- aromático o no aromático;

- resto bicíclico opcionalmente sustituido como indol, iso-indol, pirrolo-piridina o naftileno.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que E es uno de los siguientes:

-heterociclo opcionalmente sustituido, por ejemplo heterociclo de 6 miembros tal como piridina, piridazina, pirimidina, pirazina o triazina, o un heterociclo de 5 miembros como pirrol, imidazol, triazol, tiazol, tiofeno o furano;

- aromático o no aromático;

- resto bicíclico opcionalmente sustituido como indol, iso-indol, pirrolo-piridina o naftileno.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido y en el que R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 1 ó 2, preferiblemente en el que n es 1.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 2-4, en el que X es un enlace ó

S.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que X es -C (R4) =, =C (R4) -, -C (R3R4) -, -C (R4) =C (R4) -, -C C- y cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o,

-en el que X es -O-, -C (R3R4) O-, o -OC (R3R4) -, R3 es hidrógeno o alquilo, opcionalmente sustituido, y R4 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o

-en el que X es -S (O2) -, -S (O2) N (R5) -, -N (R5) S (O2) -, -C (R3R4) S (O2) -, –S (O2) C (R3R4) -, en el que R3 es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido, y en el que R4 es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido, y cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o

- en el que X es -N (R5) -, -N (R5) C (O) N (R5) -, -C (R3R4) N (R5) -, -N (R5) C (R3R4) -, R3 es hidrógeno alquilo opcionalmente sustituido, y R4 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, y R5 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A es bifenilo opcionalmente sustituido.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-9 y 11, en el que A es bifenilo opcionalmente sustituido, E es fenilo opcionalmente sustituido, X es -O-, -C (R3R4) O-, o -OC (R3R4) -, R3 es hidrógeno y R4 es trifluorometilo, y n es 1.

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto es: Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2, 2, 2-trifluoro-1- (2- (trifluorometil) fenil) etoxi) pirimidin-4-il) -fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2, 2, 2-trifluoro-1-p-toliletoxi) pirimidin-4-il) -fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (1-ciclohexil-2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (6- (2, 2, 2-trifluoro-1-feniletoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico; Ácido (S) -2-amino-3- (4- (6- (1- (3, 4-difluorofenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico; Ácido (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (S) - 2, 2, 2-trifluoro-1- (6-metoxinaftalen-2-il) etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2-2, 2-trifluoro-1- (3’-fluorobifenil-4-il) etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (1- (3, 4-difluorofenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenilpropanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2, 2, 2-trifluoro-1- (3’-metilbifenil-2-il) etoxipirimidin-4-il) fenil) propanoico;

Ácido (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -2-2, 2-trifluoro-1- (3’-metoxibifenil-4-il) etoxi) pirimidin-4-il) -fenil) propanoico; Ácido (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2, 2, 2-trifluoro-1- (3’-fluorobifenil) -4-il) etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2-2, 2-trifluoro-1- (4’-fluorobifenil-4-il) etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico Ácido (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -2-2, 2-trifluoro-1-feniletoxi) pirimidin-4-il) fenil) -propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (6- (1- (3’-clorobifenil-2-il) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-1- (3-fluoro-4-metilfenil) propoxi) pirimidin-4-il) fenil

propanoico; 2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-1- (3’-metoxibifenil-4-il) etoxi) pirimidin-4-il) fenilpropanoato de (S) -etilo; Ácido (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (3’-metoxibifenil-4-il) etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2-2, 2-trifluoro-1- (3-fluoro-3’-metoxibifenil-4-il) etoxi) pirimidin-4-il) -fenil)

propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (1- (3’- (dimetilamino) bifenil-2-il) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2, 2, 2-trifluoro-1- (3’-metoxi-5-metilbifenil-2-il) etoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoico; Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2, 2, 2-trifluoro-1- (4’-metoxi-5-metilbifenil-2-il) etoxi) pirimidin-4-il) fenilpropanoico;

o Ácido (2S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- (2, 2, 2-trifluoro-1- (3’-metoxi-3- (metilsulfonil) bifenil-4-il) etoxi) pirimidin-4-il) fenilpropanoico

15. Una composición enriquecida estereoméricamente que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

16. Una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-14 o una composición de acuerdo con la reivindicación 15.

17. Una forma de dosificación unitaria simple, que comprende la formulación farmacéutica de la reivindicación 16.

18. Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una composición de acuerdo con la reivindicación 15.

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una composición de acuerdo con la reivindicación 15, para uso como medicamento.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una composición de acuerdo con la reivindicación 15, para inhibir la TPH1.

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una composición de acuerdo con la reivindicación 15, para uso en el tratamiento de una o más de las siguientes: síndrome carcinoide; enfermedad o trastorno gastrointestinal; vómitos; diarrea; estreñimiento; o el síndrome del intestino irritable.