Un compuesto de formula (Ia) o una sal del mismo:

donde:

R1,

R2 y R3, que son iguales o diferentes entre si, son H o alquilo C1-6;

R4, R5, R6, R7 y R8, 10 que son iguales o diferentes entre si, son H, alquilo C1-6, halogeno, halogenoalquilo C1-6,nitro, -X-cicloalquilo que puede estar substituido, -X-arilo que puede estar substituido, -X-grupo heterociclicoque puede estar substituido, -X-COOR0, - X-CONR10R11, -X-CN, -X-OR0, -X-SR0, -X-S(O)-alquilo C1-6, -XS(O)2-alquilo C1-6, -X-NR10R11, -X-NR0C(O)R10, -X-NR0C(O)OR10, -X-NR0C(O)NR10R11, -X-NR0S(O)2R10, -XO-halogenoalquilo C1-6, -X-O-X-cicloalquilo que puede estar substituido, -X-O-X-arilo que puede estarsubstituido, -X-O-X-grupo heterociclico que puede estar substituido o -X-O-alquilen C1-6-OR0; oR6 y R7 se combinan para formar -O-alquilen C1-6-O-;

los R0, que son iguales o diferentes entre si, son H o alquilo C1-6;

R10 y R11, que son iguales o diferentes entre si, son H, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, -X-cicloalquilo, -Xariloo -X-grupo heterociclico; o

R10 y R11, junto con el N al que estan unidos, forman un grupo heterociclico saturado que puede estarsubstituido; y

los X, que son iguales o diferentes entre si, son un enlace o alquileno C1-6.

Derivado de piperidina

Campo técnico

La presente invención se relaciona con un compuesto de piperidina que tiene actividad farmacológica y/o una sal del mismo. Además, la presente invención se relaciona con un medicamento o una composición farmacéutica que contiene el compuesto de piperidina antes descrito y/o una sal del mismo como principio activo.

Técnica anterior

La Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) es una enfermedad que se produce principalmente en varones mayores, de una edad de 50 años o más, y que acompaña a trastornos urinarios, y su tasa de incidencia aumenta con la edad. El número de pacientes con HPB en Japón ha sufrido un constante aumento en los últimos años con el rápido envejecimiento de la población. La HPB deteriora notablemente la calidad de vida de los varones de edad debido a trastornos urinarios y es una enfermedad importante en términos de economía médica, ya que es la enfermedad más frecuentemente diagnosticada y tratada en el campo médico de la urología.

Se ha visto que dos factores, es decir, la compresión uretral directa debida a hipertrofia de la próstata (obstrucción mecánica) y la elevación de la presión intrauretral debida a sobrecontracción del músculo liso prostático a través del nervio simpático (obstrucción funcional) , están simultáneamente implicados en los trastornos urinarios que acompañan a la HPB. La terapia con fármacos puede actuar sobre estos dos mecanismos, y se utilizan principalmente los inhibidores de la 5α-reductasa para la obstrucción mecánica y los agentes α1-simpaticolíticos (α1-bloqueantes) para la obstrucción funcional. Los inhibidores de la 5α-reductasa provocan una regresión de la próstata debido a su efecto antiandrogénico en base a la supresión de la conversión de la testosterona en 5αdeshidrotestosterona (DHT) , que es un andrógeno más potente producido por una 5α-reductasa. Sólo se produce regresión del epitelio prostático, sin embargo, y la eficacia del fármaco tarda un largo período de tiempo (de varias semanas a varios meses) en hacerse aparente. Por otra parte, como los α1-bloqueantes ejercen su eficacia farmacológica rápidamente tras su administración y son excelentes en cuanto a seguridad, los α1-bloqueantes son ahora el agente de primera línea para el tratamiento de la HPB. Sin embargo, como resultado de los estudios clínicos a largo plazo, dado que un inhibidor de la 5α-reductasa retrasaba significativamente la transferencia a una terapia invasiva en comparación con el uso único de un α1-bloqueante y similares (“The New England Journal of Medicine", 2003, Vol. 349, pp. 2387-2398) , se ha reconocido de nuevo recientemente la utilidad de los inhibidores de la 5α-reductasa.

Se ha considerado que la DHT en la próstata se produce por la 5α-reductasa a partir de testosterona, que se produce en los testículos y se segrega de manera endocrina a la próstata. Se ha dicho recientemente, sin embargo, que aproximadamente la mitad de la DHT y su precursor, la testosterona, en la próstata, se sintetizan a partir de la deshidroepiandrosterona (DHEA) , un esteroide derivado de la adrenal, en las células de la próstata ("Frontier in Neuroendocrinology", 2001, Vol. 22, pp. 185-212) . Este tipo de sistema de producción de hormonas sexuales en las células de los órganos diana de las hormonas sexuales se denomina intracrinología.

Es difícil que los inhibidores de la 5α-reductasa inhiban la síntesis local de testosterona (síntesis intracrina de testosterona) en la próstata. Por ejemplo, se ha dicho que la concentración de DHT en la próstata de los pacientes con HPB disminuía tras la administración de finasterida, un inhibidor de la 5α-reductasa, a aproximadamente un 20% de la concentración antes de la administración, mientras que la concentración de testosterona, un precursor, en la próstata aumentaba de forma inversa 4 veces ("The Journal of Urology", 1999, Vol. 161, pp. 332-337) . Ello significa que, aunque el inhibidor de la 5α-reductasa tenga un efecto de reducción de la concentración de DHT en la próstata, no tiene ningún efecto de reducción de la concentración de testosterona en la próstata y en lugar de ello eleva la concentración. Como la testosterona tiene una actividad de unión a los receptores de andrógenos de aproximadamente la mitad de la de la DHT, se considera que esta elevación local de las concentraciones de testosterona en la próstata es en parte responsable de la insuficiente eficacia farmacológica de la finasterida para la HPB.

También se utilizan terapias antiandrogénicas que emplean la castración quirúrgica y agonistas de las hormonas de liberación de gonadotropinas para el cáncer de próstata. Se ha dicho que estas terapias antiandrogénicas ejercen un efecto insuficiente de reducción de las concentraciones de testosterona en la próstata. Por ejemplo, en pacientes con cáncer de próstata que recibieron la terapia antiandrogénica, la concentración de testosterona en sangre se redujo a aproximadamente un 10% de la concentración antes de la terapia, mientras que la concentración de DHT en la próstata permanecía en aproximadamente un 50% ("The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism", 1995, Vol. 80, pp. 1066-1071) . Esto sugiere que la concentración de testosterona en la próstata tampoco se reduce

suficientemente. Además, los receptores de andrógenos se localizaban en los núcleos también en un cáncer de próstata recurrente tras terapia antiandrogénica (cáncer de próstata refractario a hormonas) , y no se observó ninguna diferencia significativa entre la concentración de testosterona en los tejidos del cáncer de próstata recurrente y la correspondiente a la próstata normal ("Clinical Cancer Research", 2004, Vol. 10, pp. 440-448) . Estos informes sugieren convincentemente que el efecto de reducción de las concentraciones de testosterona en la próstata en los métodos terapéuticos existentes es bastante insuficiente para tratar el cáncer de próstata recurrente y que la supresión del mecanismo de síntesis de la testosterona en la próstata, es decir, la síntesis intracrina de testosterona en la próstata, puede ser un nuevo objetivo de la terapia del cáncer de próstata.

En base a las técnicas conocidas antes descritas, como los inhibidores de la síntesis intracrina de testosterona en la próstata tienen el efecto de reducir las concentraciones de testosterona en la próstata y ningún efecto de reducción de las concentraciones de testosterona en sangre, se espera que los inhibidores sean agentes muy atractivos para el tratamiento de la HPB y/o agentes para el tratamiento del cáncer de próstata, (1) los cuales pueden reducir no sólo la concentración de testosterona, sino también la concentración de DHT, en la próstata y (2) los cuales pueden evitar los efectos adversos debidos a la supresión de la concentración de la testosterona derivada de los testículos en la sangre.

La 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17βHSD) es esencial para la biosíntesis de testosterona. Existen varios subtipos de 17βHSD. La 17βHSD de tipo 5 se expresa altamente en la próstata humana y se describieron aumentos de la expresión para el cáncer de próstata y el cáncer de próstata recurrente ("Steroids", 2004, Vol. 69, pp. 795-801; y "Cancer Research", 2006, Vol. 66, pp. 2815-2825) . Por otra parte, casi toda la testosterona en sangre es producida por la 17βHSD de tipo 3 en los testículos y raramente se observa la expresión de 17βHSD de tipo 3 en otros tejidos, incluyendo la próstata ("Nature Genetics", 1994, Vol. 7, pp. 34-39) . Se considera, por lo tanto, que la 17βHSD de tipo 5 es responsable de la síntesis intracrina de testosterona en la próstata, y se espera que inhibidores selectivos de la 17βHSD de tipo 5 supriman la síntesis intracrina de testosterona en la próstata de manera selectiva. Además, como también se ha señalado la contribución de la 17βHSD de tipo 5 en tejidos dependientes de estrógenos, tales como la glándula mamaria y similares, se espera que los inhibidores selectivos sean efectivos para enfermedades dependientes de estrógenos, tales como el cáncer de mama y similares ("Endocrine Reviews", 2003, Vol. 24, pp. 152-182) . Además, se dice que la AKR1C3 (otro nombre de la 17βHSD de tipo 5) , que es un subtipo de aldocetorreductasa (AKR) , metaboliza Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos (PAH) para generar especies de oxígeno reactivas (ROS) ("The Journal of Biological... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (Ia) o una sal del mismo:

[Quím. 10]

donde:

R1, R2 y R3, que son iguales o diferentes entre sí, son H o alquilo C1-6;

R4, R5, R6, R7 y R8, que son iguales o diferentes entre sí, son H, alquilo C1-6, halógeno, halogenoalquilo C1-6, nitro, -X-cicloalquilo que puede estar substituido, -X-arilo que puede estar substituido, -X-grupo heterocíclico que puede estar substituido, -X-COOR0, -X-CONR10R11, -X-CN, -X-OR0, -X-SR0, -X-S (O) -alquilo C1-6, -XS (O) 2-alquilo C1-6, -X-NR10R11, -X-NR0C (O) R10, -X-NR0C (O) OR10, -X-NR0C (O) NR10R11, -X-NR0S (O) 2R10, -XO-halogenoalquilo C1-6, -X-O-X-cicloalquilo que puede estar substituido, -X-O-X-arilo que puede estar

substituido, -X-O-X-grupo heterocíclico que puede estar substituido o -X-O-alquilén C1-6-OR0; o R6 y R7 se combinan para formar -O-alquilén C1-6-O-; los R0, que son iguales o diferentes entre sí, son H o alquilo C1-6; R10 y R11, que son iguales o diferentes entre sí, son H, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, -X-cicloalquilo, -Xarilo o -X-grupo heterocíclico; o

R10

y R11, junto con el N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado que puede estar substituido; y los X, que son iguales o diferentes entre sí, son un enlace o alquileno C1-6.

2. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, donde R1 y R2 son alquilo C1-6 y R3 es H. 25

3. El compuesto según la reivindicación 2 o una sal del mismo, donde R4, R5, R7 y R8, que son iguales o diferentes entre sí, son H, alquilo C1-6, halógeno o -O-alquilo C1-6.

4. El compuesto según la reivindicación 2ó3º una sal del mismo, donde R6 es H, alquilo C1-6, halógeno, 30 halogenoalquilo C1-6, nitro, cicloalquilo, OH o -O-alquilo C1-6.

5. El compuesto según la reivindicación 4 o una sal del mismo, donde R6 es alquilo C1-6, halógeno o -O-alquilo C1-6.

6. El compuesto según la reivindicación 2, el cual es seleccionado entre el grupo consistente en:

1. [1- (1H-indol-2-ilcarbonil) piperidin-4-il]-2-metilpropan-2-ol, 2-metil-1-{1-[ (4-metil-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}propan-2-ol, 2-metil-1-{1-[ (5-metil-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}propan-2-ol, 1-{1-[ (3, 5-dimetil-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol,

1-{1-[ (5-terc-butil-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol, 1-{1-[ (4-fluoro-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol, 1-{1-[ (5-fluoro-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol, 1-{1-[ (4-cloro-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol, 1-{1-[ (5-cloro-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol,

45 1-{1-[ (5-bromo-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol, 1-{1-[ (7-cloro-5-fluoro-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol, 2-{[4- (2-hidroxi-2-metilpropil) piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-5-ol, 1-{1-[ (4-metoxi-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol, 1-{1-[ (5-metoxi-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol,

50 1-{1-[ (6-metoxi-1H-indol-2-il) carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol, 2-metil-1- (1-{[5- (trifluorometoxi) -1H-indol-2-il]carbonil}piperidin-4 il) propan-2-ol, y 2-metil-1-{1-