Derivado de piperazina que tiene afinidad por el receptor H3 de histamina.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/061664.
Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE BERKELEY AVENUE GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN REINO UNIDO.
Inventor/es: ORLEK, BARRY SIDNEY, BEST,Desmond John, MAK,Sing Yeung, RASSIAS,Geracimos, THEOBALD,Pamela Joan.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/497 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros heterociclos.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D309/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › solamente átomos de hidrógeno y un átomo de oxígeno directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. éteres tetrahidropiranilo.
PDF original: ES-2384414_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivado de piperazina que tiene afinidad por el receptor H3 de histamina.
Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a un nuevo derivado de piperazina que tiene actividad farmacológica, a procesos 5 para su preparación, a composiciones que lo contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos o psiquiatricos tales como el deterioro cognitivo, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer.
El receptor H3 de histamina se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (SNC) de los mamiferos, con minima expresión en tejidos perifericos, excepto sobre algunos nervios simpaticos (Leurs et al., (1998) , Trends Pharmacol. Sci., 19, 177-183) . La activación de receptores H3 por agonistas selectivos o por histamina da como resultado la inhibición de la liberación de neurotransmisores a partir de una serie de diferentes poblaciones nerviosas, incluidas las neuronas histaminergicas y colinergicas (Schlicker et al., (1994) , Fundam. Clin. Pharmacol., 8, 128-137) . Ademas, estudios in vitro e in vivo han demostrado que los antagonistas de H3 pueden facilitar la liberación de neurotransmisores en areas del cerebro tales como la corteza cerebral y el hipocampo, de importancia para la cognición (Onodera et al., (1998) , en: The Histamine H3 receptor, ed. Leurs and Timmerman, pags. 255-267, Elsevier Science B.V.) . Ademas, varios informes en la bibliografia cientifica han demostrado las propiedades intensificadoras del conocimiento que tienen los antagonistas de H3 (p.ej. tioperamida, clobenpropit, ciproxifan y GT2331) en modelos de roedores, incluidas la tarea de cinco opciones, el reconocimiento de objetos, el laberinto elevado en cruz, la adquisición de nuevas tareas y la evitación pasiva (Giovanni et al., (1999) , Behav. Brain Res. 104, 147-155) . El antagonista del receptor H3 de histamina conocido como GSK189254 inhibia la unión de la [3H]R
α-metilhistamina ex vivo en corteza cerebral de rata despues de la administración oral a la rata, y a ciertas dosis mejoraba el comportamiento de ratas en los siguientes paradigmas cognitivos: evitación pasiva, laberinto de agua, reconocimiento de objetos y cambio atencional (A.D. Medhurst et al., J, Pharmacol. Exp. Therap., 2007, 321 (3) , 1032-1045.) .
Estos datos sugieren que nuevos antagonistas y/o agonistas inversos de H3 podrian ser utiles para el tratamiento de deterioros cognitivos en enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer o un trastorno neurodegenerativo relacionado.
El documento WO 2005/040144 A1 (Glaxo Group Limited) describe una serie de derivados de diazepanilo 1-benzoilsustituidos que tienen afinidad por el receptor H3 de histamina y que son antagonistas y/o agonistas inversos de dicho receptor. El ejemplo 10 del documento WO 2005/040144 A1 describe hidrocloruro de 1- (isopropil) -4-{[4
(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}hexahidro-1H-1, 4-diazepina:
.
El documento WO 2004/037801 A1 (Janssen Pharmaceutics, N.V.) describe una serie de piperazinil y diazepanil benzamidas y benzotiamidas con la capacidad de modular la actividad del receptor de histamina, especificamente el receptor H3.
El documento WO 2004/101546 A1 (Glaxo Group Limited) describe varios derivados de (piperidina-4-carbonil) piperazina y derivados de (piperidina-4-carbonil) -[1, 4]-diazepano que tienen afinidad y que son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3 de histamina.
El documento WO 03/004480 A2 (Novo Nordisk A/S y Boehringer Ingelheim International GmbH) describe una serie de piperazinas y diazepanos sustituidos que tienen afinidad de unión por el receptor H3 de histamina.
Breve resumen de la invención La presente invención proporciona un compuesto o sal del mismo que tiene afinidad por el receptor H3 de histamina y que es un antagonista y/o agonista inverso de dicho receptor.
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4iloxi) fenil]carbonil}piperazina
o una sal de la misma.
Breve descripción de los dibujos La figura 1 es un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma 1 cristalina de hidrocloruro de 1- (1metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, expresado en terminos de angulos dos-theta (en grados) , y obtenido con un difract6metro usando radiación X de cobre Kα (cobre K-alfa) , con un tamafo de paso de 0, 0167° dos-theta, un tiempo por paso de 31, 75 seg, y usando una muestra montada en una placa de oblea de silicio.
La figura 2 es un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma 2 cristalina de hidrocloruro de 1- (1metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, expresado en terminos de angulos dos-theta (en grados) , y obtenido con un difract6metro usando radiación X de cobre Kα (cobre K-alfa) , con un tamafo de paso de 0, 0167° dos-theta, un tiempo por paso de 31, 75 seg, y usando una muestra montada en una placa de oblea de silicio.
La figura 3 es una superposición de una parte del espectro de XRPD para la forma 1 cristalina (superior) y la forma 2 cristalina (inferior) de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina.
La figura 4 es un espectro de infrarrojos por transformada de Fourier (FT-IR) para la forma 1 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, que muestra la región espectral de 4000 a 675 cm-1.
La figura 5 es un espectro de infrarrojos por transformada de Fourier (FT-IR) para la forma 1 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, que muestra la región espectral de 2000 a 675 cm-1.
La figura 6 es un espectro de infrarrojos por transformada de Fourier (FT-IR) para la forma 2 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, que muestra la región espectral de 4000 a 675 cm-1.
La figura 7 es un espectro de infrarrojos por transformada de Fourier (FT-IR) para la forma 2 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, que muestra la región espectral de 2000 a 675 cm-1.
La figura 8 es una superposición del espectro de FT-IR para la forma 1 cristalina (superior) y la forma 2 cristalina (inferior) de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, que muestra la región espectral de 2000 a 675 cm-1.
La figura 9 es una superposición de los espectros de resonancia magnetica nuclear en estado sólido de 13C (RMN en estado sólido) , en ppm, de la forma 1 cristalina (superior) y la forma 2 cristalina (inferior) de hidrocloruro de 1- (1metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina.
La figura 10 es un esquema que muestra cómo puede medirse la ocupación de un receptor por un compuesto de ensayo ("candidato de farmaco") in vivo por medio de la reducción de la unión con especificidad de radioligando a receptores. BA es la concentración de sitios receptores disponibles. Se indica cómo cambia BA entre el momento inicial y 10 min, 2, 5 horas y 6 horas despues de la administración del compuesto de ensayo, como consecuencia de la presencia de diferentes concentraciones del candidato de farmaco en el tejido.
La figura 11 es un esquema que muestra el protocolo de PET en cerdo para medir la ocupación del receptor H3 por hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina ("sal A", dentro de la presente invención) , e hidrocloruro de 1- (isopropil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}hexahidro-1H-1, 4-diazepina ("sal B", un compuesto comparador) .
La figura 12, grafico A, es un grafico que muestra la concentración plasmatica promediada (media) a lo largo del tiempo de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina ("sal A", dentro de la presente invención, circulos rellenos) e hidrocloruro de 1- (isopropil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4iloxi) fenil]carbonil}hexahidro-1H-1, 4-diazepina ("sal B", un compuesto comparador, rombos rellenos) , despues de la administración intravenosa de 50 microgramos/kg a cerdos.
La figura 12, grafico B, es un grafico que muestra la evolución en el tiempo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto que es 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina , o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2Hpiran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina.
3. Forma 1 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, caracterizada por un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene cinco o mas de los siguientes picos definidos como angulos en grados dos-theta obtenidos con un difract6metro usando radiación X con cobre K-alfa:
6, 4±0, 1, 12, 7±0, 1, 15, 4±0, 1, 15, 7 ± 0, 1, 17, 1 ± 0, 1, 19, 1 ± 0, 1, 19, 7±0, 1, 21, 9 ± 0, 1, 25, 5 ± 0, 1, 27, 0 ± 0, 1, y 28, 2 ± 0, 1 grados dos-theta;
siempre que el espectro de difracción de rayos X de polvo tenga los dos siguientes picos:
15, 7 ± 0, 1 y 25, 5 ± 0, 1 grados dos-theta.
4. Forma 1 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el espectro de difracción de rayos X en polvo tiene ocho o mas de los picos definidos en la reivindicación 3.
5. Forma 1 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, segun la reivindicación 3 o 4, caracterizada por un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene los siguientes picos definidos como angulos en grados dos-theta obtenidos con un difract6metro usando radiación X con cobre K-alfa:
6, 4±0, 1, 12, 7±0, 1, 15, 4±0, 1, 15, 7 ± 0, 1, 17, 1 ± 0, 1, 19, 1 ± 0, 1, 19, 7 ± 0, 1, 21, 9 ± 0, 1, 25, 5 ± 0, 1, 27, 0 ± 0, 1, y 28, 2 ± 0, 1 grados dos-theta.
6. Forma 1 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, caracterizada por un espectro de resonancia magnetica nuclear en estado sólido de 13C que tiene los siguientes desplazamientos quimicos para las resonancias: 18, 5±0, 3, 30, 4±0, 3, 31, 8±0, 3, 37, 6±0, 3, 45, 8±0, 3, 49, 4±0, 3, 52, 3±0, 3, 59, 2±0, 3, 63, 6±0, 3, 68, 4±0, 3, 110, 3±0, 3, 118, 8±0, 3, 128, 4±0, 3, 131, 2±0, 3, 133, 9±0, 3, 159, 1±0, 3 y 167, 6±0, 3 ppm.
7. Forma 2 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, caracterizada por un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene cinco o mas de los siguientes picos definidos como angulos en grados dos-theta obtenidos con un difract6metro usando radiación X con cobre K-alfa:
6, 4±0, 1, 12, 8±0, 1, 15, 4±0, 1, 19, 2 ±0, 1, 19, 7 ±0, 1, 20, 0 ± 0, 1, 21, 8 ± 0, 1, 21, 9 ± 0, 1, 23, 5 ± 0, 1, 24, 65 ± 0, 1 (o 24, 7 ± 0, 1) , 25, 8 ± 0, 1, y 27, 0 ± 0, 1 grados dos-theta;
siempre que el espectro de difracción de rayos X en polvo tenga los dos siguientes picos:
20, 0 ± 0, 1 grados dos-theta, y, o bien 24, 65 ± 0, 1 o 24, 7 ± 0, 1 grados dos-theta.
8. Forma 2 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el espectro de difracción de polvo de rayos X tiene ocho o mas de los picos definidos en la reivindicación 7.
9. Forma 2 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, caracterizada por un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene los siguientes picos definidos como angulos en grados dos-theta obtenidos con un difract6metro usando radiación X con cobre K-alfa:
6, 4 ± 0, 1, 12, 8 ± 0, 1, 15, 4±0, 1, 19, 2 ± 0, 1, 19, 7±0, 1, 20, 0±0, 1, 21, 8±0, 1, 21, 9 ± 0, 1, 23, 5 ± 0, 1, 24, 65 ± 0, 1 (o 24, 7 ± 0, 1) , 25, 8 ± 0, 1, y 27, 0 ± 0, 1 grados dos-theta.
10. Forma 2 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina, caracterizada por un espectro de resonancia magnetica nuclear en estado sólido de 13C que tiene los siguientes desplazamientos quimicos para las resonancias: 18, 8±0, 3, 19, 5±0, 3, 32, 4±0, 3, 37, 5±0, 3, 45, 7±0, 3, 49, 3±0, 3, 52, 7±0, 3, 59, 1±0, 3, 66, 3±0, 3, 71, 1±0, 3, 109, 4±0, 3, 119, 6±0, 3, 128, 4±0, 3, 131, 3±0, 3, 134, 3±0, 3, 158, 7±0, 3 y 167, 8±0, 3 ppm.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4iloxi) fenil]carbonil}piperazina.
12. Una composición farmaceutica que comprende 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y un vehiculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
13. Una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 12, que es para administración oral, y que comprende hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina.
14. Una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 12, que es para administración oral, y que comprende la forma 2 cristalina de hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina como se ha definido en una o mas de las reivindicaciones 7, 8, 9 6 10.
15. Un compuesto, sal o forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en terapia.
16. Un compuesto, sal o forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad neurológica.
17. Un compuesto, sal o forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad neurológica.
18. Un compuesto, sal o forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de deterioro cognitivo, fatiga o un trastorno del suefo en un mamifero.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, donde el medicamento es para uso en el tratamiento o profilaxis de deterioro cognitivo en un ser humano, y donde el deterioro cognitivo es una enfermedad de Alzheimer, demencia, deterioro cognitivo leve, o un trastorno neurodegenerativo relacionado, o donde el deterioro cognitivo es enfermedad de Parkinson, o donde el deterioro cognitivo es esquizofrenia.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, 18, o 19, donde la 1- (1-metiletil) -4-{[4- (tetrahidro-2H-piran-4iloxi) fenil]carbonil}piperazina o la sal farmaceuticamente aceptable de la misma es hidrocloruro de 1- (1-metiletil) -4{[4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil]carbonil}piperazina.
Patentes similares o relacionadas:
Preparación sólida que contiene colorante, del 29 de Julio de 2020, de DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED: Preparación farmacéutica sólida que comprende monobencenosulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético […]
Derivados de 8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano, del 29 de Julio de 2020, de GRUNENTHAL GMBH: Un compuesto según la fórmula general (I) **(Ver fórmula) donde R1 y R2 significan independientemente -H; -alquilo C1-C6, lineal o ramificado, […]
Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple, del 22 de Julio de 2020, de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, […]
Derivado de 5-etiol-4-metil-pirazol-3-carboxamida que tiene actividad como agonista de TAAR, del 15 de Julio de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** que es 5-etil-4-metil-N-[4-[(2S) morfolin-2-il]fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente […]
Nuevos moduladores de receptores de fosfato de esfingosina, del 15 de Julio de 2020, de THE SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE: Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula 265: **(Ver fórmula)** o una sal, estereoisomero, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable […]
Composición que comprende cinamaldehído y cinc, del 8 de Julio de 2020, de SOCIETE DES PRODUITS NESTLE S.A.: Composición que comprende cinamaldehído y cinc para la utilización en la mejora de uno o más de rendimiento cognitivo, cognición, humor o memoria en un […]
Derivado de amina cíclica y uso farmacéutico del mismo, del 1 de Julio de 2020, de TORAY INDUSTRIES, INC.: Un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula general (I): **(Ver fórmula)** donde R1 representa un grupo alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos […]
Cápsulas blandas entéricas de liberación controlada de ésteres de fumarato, del 1 de Julio de 2020, de Banner Life Sciences LLC: Una composición farmacéutica oral que comprende una cápsula blanda entérica que encapsula fumarato de monometilo suspendido en una matriz líquida […]