Un compuesto de la Fórmula (I):**Fórmula**

[en la queR1 representa hidrógeno o alquilo C1-C5;

X independientemente representan flúor, cloro, bromo, yodo o alquilo C1-C3;

V representa -CH≥CH- o -C≡C-;

Y representa Fórmula (II) o la Fórmula (III):

(en las que

R2 representa alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C3;

R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C5;

m representa un número entero de 0 a 3;

n representa un número entero de 0 ó 1;

p representa un número entero de 0 a 2;

W representa -O- o -N(R4)-

(en la que

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C6, fenilo, bencilo, bencilo sustituido con uno o dos R5,tetrahidropiranilo, -(CH2)q-O-CH3, piridilmetilo, -(CH2)q-CN, cicloalquilmetilo C4-C7 o tiazol-4-ilmetilo;R5 representa hidroxi o alcoxi C1-C3; y

q representa un número entero de 1 a 3))]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivado de glicina y uso del mismo.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de glicina y su uso médico, particularmente un agente terapéutico para una enfermedad inflamatoria del intestino.

Técnica antecedente

La enfermedad inflamatoria del intestino es el nombre colectivo de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica no específica en la que en la que el daño de la mucosa en el intestino grueso asciende de forma difusa y continua desde el recto. Por otro lado, en la enfermedad de Crohn, se observa inflamación en diversos sitios del tracto gastrointestinal, y se observan afecciones transmurales, tales como ulcera profunda y perforación. Aunque no se conoce la patogénesis de estas enfermedades, se suponen diversas causas, tales como infecciones, factores ambientales, problemas médicos psicosomáticos, herencia y anormalidad inmune, y generalmente se cree que las enfermedades son enfermedades por múltiples causas causadas por estar entrelazadas de manera compleja con los factores que se han descrito anteriormente.

Los síntomas principales de la colitis ulcerosa son heces mucosas y sangrientas, dolor abdominal y diarrea, y se observan anemia y taquicardia dependiendo del grado de sangrado. En algunos casos también se observan inapetencia, pérdida de peso, malestar general y fatiga fácil. Las complicaciones en el tracto intestinal incluyen hemorragia masiva, perforación, megacolon tóxico y la aparición de cáncer de colon. Las complicaciones en órganos distintos del tracto intestinal incluyen enfermedades de la piel, tales como eritema nodoso y pioderma, enfermedades oftálmicas, tales como conjuntivitis e iridociclitis y estomatitis, y rara vez se observa colangitis esclerosante primaria.

Los síntomas más frecuentes de la enfermedad de Crohn son diarrea y dolor abdominal. Además, con frecuencia se observan fiebre, melena, pérdida de peso debido a la alteración de la absorción, malestar general, dolor anal y anemia. Las complicaciones en el tracto intestinal incluyen constricción, fístula y adherencia. Las complicaciones en órganos distintos del tracto intestinal incluyen enfermedades de la piel, tales como pioderma necrotizante y eritema nodoso, enfermedad degenerativa de las articulaciones, estomatitis, colangitis y hígado graso. La enfermedad de Crohn se clasifica del tipo de intestino delgado, de intestino delgado y grueso y de intestino grueso.

El pico de aparición de enfermedad inflamatoria del intestino es a los veinte años, y es fácil que se repita su reaparición y remisión, por lo que con frecuencia, la CDV es seriamente alterada. Además, ya que el número de pacientes está aumentando debido a los recientes cambios en los factores ambientales, tales como el cambio en dieta diaria, la importancia de la terapia de la enfermedad inflamatoria del intestino está en aumento año tras año.

La terapia para la enfermedad inflamatoria del intestino se realiza por medio de farmacoterapia, aféresis o tratamiento quirúrgico. La farmacoterapia incluye la terapia de inducción de la remisión en la que los síntomas se alivian y la remisión se induce rápidamente, y la terapia profiláctica de mantenimiento de la remisión, en la que el periodo de remisión se prolonga. En la inducción de la remisión, en los casos en los que los síntomas son leves o moderados, la terapia se basa en la administración oral de salazosulfapiridina o ácido 5-aminosalicílico. Estos fármacos también se usan para la terapia profiláctica de mantenimiento de la remisión. Si los efectos de los fármacos son insuficientes o los síntomas son más graves, se usan esteroides adrenocorticales o fármacos inmunosupresores.

La terapia para la enfermedad de Crohn se realiza principalmente por medio de terapia nutricional, farmacoterapia o tratamiento quirúrgico. La farmacoterapia se basa en la preparación de ácido 5-aminosalicílico, y se usan esteroides adrenocorticales o fármacos inmunosupresores dependiendo de los síntomas.

Recientemente, se ha demostrado que las citocinas locales participan en gran medida en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria del intestino, y se están realizando estudios sobre los fármacos dirigidos a las citocinas. La terapia de anticuerpos anti-TNF-a dirigida a TNF-a, que es una citocina clave de la enfermedad de Crohn, se usa en la actualidad para la mejora de la lesión o para la reducción de la cantidad de esteroides.

Sin embargo, los agentes terapéuticos conocidos para la enfermedad inflamatoria del intestino no satisfacen lo suficiente las necesidades de los usuarios con respecto al propósito, tal como la mejora de los síntomas o la reducción de los efectos secundarios.

Se sabe que los leucocitos participan en gran medida en el desarrollo de la enfermedad inflamatoria del intestino. En

los últimos años, se están realizando varios ensayos para inhibir el desarrollo de la enfermedad usando anticuerpos monoclonales, compuestos antisentido o de bajo peso molecular que inhiben la activación o la hiperfunción de los leucocitos, o que inhiben la sustancia proinflamatoria producida por los leucocitos. Los ejemplos de moléculas diana incluyen CD4 que es una molécula de superficie expresada en los leucocitos, moléculas de adhesión, moléculas reguladoras de la activación de linfocitos T (CD40L, CD28 y CTLA-4) , señales de fosforilación de leucocitos, factores de transcripción, diversos mediadores químicos inflamatorios, tales como citocinas inflamatorias y LTB4, oxígeno activo y diversas enzimas (PDEIV, lipoxigenasa y similares) . Los efectos terapéuticos de la inhibición de estas moléculas en la enfermedad inflamatoria del intestino se han demostrado usando anticuerpos monoclonales o inhibidores de bajo peso molecular en estudios clínicos con seres humanos o en modelos animales experimentales (véase, por ejemplo, Bibliografía no relacionada con patentes 1, Bibliografía no relacionada con patentes 2 y Bibliografía no relacionada con patentes 3) .

En los tejidos de la lesión en la enfermedad inflamatoria del intestino, se observa una prominente infiltración de leucocitos. Es ampliamente reconocido que la infiltración se debe a los leucocitos que circulan normalmente en la sangre que penetran la pared vascular, dando como resultado la acumulación de los leucocitos en los tejidos de la lesión. Se ha demostrado que la infiltración de los leucocitos a través del endotelio vascular está causada por la interacción entre las integrinas en los leucocitos y las moléculas de adhesión que pertenecen a la familia de la inmunoglobulina, tales como ICAM-1 y VCAM-1 en las células endoteliales vasculares.

La molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1: CD54) es una molécula de adhesión que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, y existe principalmente en el endotelio vascular. ICAM-1 se une al antígeno-1 asociado con la función de los linfocitos (LFA-1: integrina aL12, CD 11 a/CD 18) y Mac-1 (integrina aM12, CD 11b/CD18) en los leucocitos, y está implicada en la extravasación de las células inflamatorias (véase, por ejemplo, Bibliografía no relacionada con patentes 4) . La existencia de la molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1) también se ha confirmado en los tejidos de la mucosa intestinal (véase, por ejemplo, Bibliografía no relacionada con patentes 5) , y la molécula está implicada en la extravasación de los leucocitos uniéndose a un antígeno-4 de activación muy tardía (VLA-4: integrina a411) (véase, por ejemplo, Bibliografía no relacionada con patentes 6) . Además, como molécula de adhesión específica de las células endoteliales en tejidos linfoides asociados al intestino, se conoce la molécula de adhesión celular de adresina mucosal-1 (MAdCAM-1) . La MAdCAM-1 se une la molécula de adhesión de HEV de las placas de Peyer de linfocitos-1 (LPAM-1: integrina a417) , y tiene una función importante en la inmunidad del intestino (véase, por ejemplo, Bibliografía no relacionada con patentes 7 y Bibliografía no relacionada con patentes 8) . Además, se sabe que la integrina a417 se une a VCAM-1 similar a la integrina a411 (véase, por ejemplo, Bibliografía no relacionada con patentes 9) . Los efectos terapéuticos en la enfermedad inflamatoria del intestino inhibiendo la unión entre las moléculas de adhesión y sus receptores de integrina se han demostrado usando antisentidos contra ICAM-1 o anticuerpos monoclonales contra integrina... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula (I) :

[en la que R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C5; X independientemente representan flúor, cloro, bromo, yodo o alquilo C1-C3; V representa -CH=CH- o -C C-; Y representa Fórmula (II) o la Fórmula (III) :

(en las que R2 representa alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C3; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C5; m representa un número entero de 0 a 3; 15 n representa un número entero de 0 ó 1; p representa un número entero de 0 a 2; W representa -O- o -N (R4) (en la que R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C6, fenilo, bencilo, bencilo sustituido con uno o dos R5, 20 tetrahidropiranilo, - (CH2) q-O-CH3, piridilmetilo, - (CH2) q-CN, cicloalquilmetilo C4-C7 o tiazol-4-ilmetilo; R5 representa hidroxi o alcoxi C1-C3; y q representa un número entero de 1 a 3) ) ]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la Fórmula (I) ,

V es -CH=CH-; cuando Y se representa por la Fórmula (II) , m es 0; y 30 cuando Y se representa por la Fórmula (III) , p es 1.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que en la Fórmula (I) ,

R1 es hidrógeno; cuando Y se representa por la Fórmula (II) , W es -N (R4) - y R4 es alquilo C1-C3, cianoetilo, tetrahidropiranilo o fenilo; y cuando Y se representa por la Fórmula (III) , n es 0 y R3 es alquilo C1-C3.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en

el que en la Fórmula (I) , X son independientemente cloro o metilo; V es trans -CH=CH-; cuando Y se representa por la Fórmula (II) , W es -N (R4) - y R4 es metilo o isopropilo; y cuando Y se representa por la Fórmula (III) , R3 es metilo.

45 5. Un producto farmacéutico que comprende dicho compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un agente terapéutico o profiláctico para una enfermedad inflamatoria del intestino que comprende dicho compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.