Un procedimiento para reducir el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en un candidatoa tratamiento con natalizumab,

comprendiendo el procedimiento la etapa de: a) un cribado mediante reacción encadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR) para comprobar la presencia del virus JC en unamuestra de líquido cefalorraquídeo de un candidato a tratamiento con natalizumab, para permitir así posponer eltratamiento con natalizumab si se detecta el virus JC

Procedimiento de control de riesgos de pacientes en tratamiento con natalizumab

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El natalizumab (NMAB) es un anticuerpo humanizado que se une a las integrinas expresadas en la

superficie de todos los leucocitos excepto los neutrófilos, e inhibe la adhesión de moléculas en estos leucocitos evitando que se unan a sus contrarreceptores. Al hacerlo, el NMAB inhibe adicionalmente el reclutamiento y laactividad inflamatoria de las células inmunitarias activadas. Aunque no está claro el mecanismo de acción exacto delNMAB, se cree que al menos parte del beneficio terapéutico del NMAB en el tratamiento de la EM es debido a la capacidad del NMAB para disminuir el número de células inflamatorias activadas, incluyendo los linfocitos T, a través de la barrera hematoencefálica (BHE) , disminuyendo así el grado de inflamación dentro del SNC.

Se considera que la EM es una enfermedad inflamatoria crónica del SNC, que a menudo se debe alesiones en la vaina de mielina y en los axones del SNC secundarias a un proceso inflamatorio autoinmune quehabitualmente incluye una respuesta de los linfocitos T. También se ha identificado una mayor desmielinizaciónrelacionada con virus o toxinas como una alteración primaria en los oligodendrocitos. En ensayos a doble ciego

multicéntricos controlados por placebo se ha observado un beneficio terapéutico del NMAB en pacientes con EM; y estos se atribuye, al menos en parte, a la disminución del grado de entrada de los linfocitos T a través de la BHE y en el SNC, y por lo tanto a la disminución de la enfermedad inflamatoria patológica dentro del SNC.

Desafortunadamente, en 2005 se observó que tres pacientes que habían sido tratados con que NMAB fueron diagnosticados de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) , una enfermedad cerebral rara y a menudo fatal que se ha venido observando históricamente en pacientes inmunodeprimidos. Aunque no está definitivamenteclaro en el momento de esta solicitud si la LMP diagnosticada era provocada por el tratamiento con NMAB o simplemente estaba asociada al mismo, la comprensión de los inventores de la etiología de la LMP les lleva a creerque es más probable la primera. La LMP es progresiva (con el tiempo continúa invadiendo más y más tejido tisularcerebral) , multifocal (se produce en más de una ubicación en el cerebro) y es una enfermedad de la sustancia

blanca del cerebro (leucoencefalopatía) . Al igual que la EM, la LMP provoca una desmielinización y puede causar una lesión neurológica grave y a menudo fatal. Se entiende que la etiología de la LMP se origina a partir de un virus, el virus JC, que puede infectar y destruir los oligodendrocitos, que son células neurales especializadas que producen la mielina, esencial para una adecuada función neuronal.

Aunque aún rara, la reaparición de la LMP durante las dos últimas décadas fue debida en parte alcompromiso de la inmunidad mediada por linfocitos T asociado a los pacientes con SIDA. En resumen, el tratamiento con NMAB da como resultado una especie de inmunosupresión en el SNC, semejante (al menos desdeel punto de vista del SNC) a la más ubicua inmunodepresión de los linfocitos T observada en los pacientes conSIDA. También se ha observado que hay una asociación entre los linfocitos T citotóxicos específicos del virus JC (CTL) y el control temprano de la LMP. Esto es, cuantos más CTL específicos del virus, más favorable será el

resultado en pacientes con LMP.

Aunque lejos de ser universal, se ha informado de una prolongada supervivencia con LMP tras un tratamiento antirretroviral altamente activo (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) (contra el virus del SIDA) , y se ha observado una supervivencia prolongada con la eliminación del virus JC del LCR.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere en parte a una apreciación que debería producirse con la LMP como resultado deuna inmunosupresión del SNC secundaria a un tratamiento con NMAS, por lo que cuanto antes se interrumpa eltratamiento con NMAB, más probablemente se minimizará el daño en el SNC de un paciente debido a una enfermedad oportunista del SNC, y con más probabilidad se recuperará ese mismo paciente. Debido a que la EMpuede ser una enfermedad muy devastadora, ya que las opciones de tratamiento para la EM (y otras alteraciones

45 médicas que podrían beneficiarse potencialmente del tratamiento con NMAB) son relativamente limitadas debido a que el NMAB ha mostrado un beneficio clínico significativo en pacientes con EM en estudios clínicos apropiados, y debido a que todas las medicaciones conllevan un riesgo y se valoran según su proporción riesgo/beneficio, puedeno ser necesario eliminar permanentemente el NMAB como una opción terapéutica para los pacientes. Más bien, puede ser posible crear un medio para controlar el riesgo asociado con los NMABS, y en particular para producir un procedimiento de cribado y monitorización de los pacientes en tratamiento con NMAB para minimizar el riesgo deenfermedades oportunistas de LMP del SNC que pueden producirse secundariamente a una inmunosupresión delSNC.

La invención proporciona procedimientos para abordar el riesgo de LMP en pacientes tratados con NMABque puede producirse por una respuesta inmunitaria comprometida de los linfocitos T del SNC debido al tratamiento

55 con NMAB. Las enfermedades del SNC que pueden producirse como resultado de una inmunosupresión del SNC mediada por los linfocitos T incluyen, pero no se limitan a LMP (secundaria al virus JC) , infección por citomegalovirus (CMV) , toxoplasmosis, criptococosis, tuberculosis (TB) y linfoma primario del SNC (PCL) que prácticamente siempre es debido al virus de Epstein-Barr (EBV) .

MODOS PREFERIDOS DE LLEVAR A LA PRÁCTICA LA INVENCIÓN

Antes de comenzar un tratamiento con NMAB debería realizarse una evaluación de cribado de la situación inicial

Antes de comenzar el tratamiento con NMAB y antes de valorar el LCR, debería requerirse que el pacientese realizara un estudio cerebral mediante RMN, que también sirve como estudio de la situación inicial con el quecomparar futuras imágenes cerebrales de RMN.

Antes de iniciar el tratamiento con NMAB, debería analizarse el líquido cefalorraquídeo (LCR) del pacienteen cuestión mediante una reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR) (u otro ensayo diagnóstico si es más sensible) para detectar la presencia del virus JC.

Antes de comenzar el tratamiento con NMAB, también debería requerirse que el paciente se realizara un examen oftalmológico para establecer y documentar el estado retinal inicial y para descartar la presencia de CMVocular (el nervio óptico es un componente del SNC y puede ser observado en parte mediante un simple examenocular) .

La presencia positiva del virus JC en el LCR mediante una PCR (u otra prueba diagnóstica más específica)

o un diagnóstico de retinitis por CMV en un examen oftalmológico, debería descalificar inmediatamente a unpaciente para el tratamiento con NMAB.

Monitorización periódica en pacientes en tratamiento con NMAB

Dado que no está claro si la LMP es debida a una infección por un virus JC latente o por un virus JCadquirido por exposición tras una inmunosupresión del SNC debido a NMAB o al SIDA, sería deseable realizarevaluaciones periódicas (y si fuera necesario, intervenciones) de los pacientes en tratamiento con NMAB para reducir el riesgo de enfermedades oportunistas de LMP resultantes de una inmunosupresión del SNC.

Las monitorizaciones periódicas de los pacientes en tratamiento con NMAB pueden dividirse en dos categorías:

1) Sin progresión clínica de la enfermedad: en este caso, un examen físico y del historial de un paciente no muestra progresión de la EM del paciente ni otra alteración médica, y no hay signos o síntomas de una potencial infección oportunista. Como tal, debería realizarse anualmente una monitorización de cribadoinicial, y la EM u otra alteración médica del paciente debería tratarse según las directrices de tratamientoestándar para la alteración médica en particular. En este caso, la monitorización periódica tiene lugar sobreuna base anual regular.

2) Progresión clínica de la enfermedad: en este caso, cuando un examen físico y del historial de un paciente indica una progresión de la alteración... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para reducir el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en un candidatoa tratamiento con natalizumab, comprendiendo el procedimiento la etapa de: a) un cribado mediante reacción encadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR) para comprobar la presencia del virus JC en unamuestra de líquido cefalorraquídeo de un candidato a tratamiento con natalizumab, para permitir así posponer eltratamiento con natalizumab si se detecta el virus JC.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se detecta el virus JC y se pospone el tratamiento con natalizumab.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que no se detecta el virus JC y el tratamiento con natalizumab no se pospone.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, comprendiendo adicionalmente el procedimiento la etapa de: b) cribado mediante PCR para comprobar la presencia del virus JC en una subsiguiente muestra de líquidocefalorraquídeo del candidato, para permitir así la interrupción del tratamiento con natalizumab si se detecta el virusJC en la subsiguiente muestra de líquido cefalorraquídeo.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que se detecta el virus JC en la subsiguiente muestra delíquido cefalorraquídeo y se interrumpe el tratamiento con natalizumab.

6. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que no se detecta el virus JC en la subsiguiente muestra delíquido cefalorraquídeo y no se interrumpe el tratamiento con natalizumab.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, comprendiendo adicionalmente el procedimiento la etapa de repetirregularmente la etapa b) durante el curso del tratamiento con natalizumab.

8. El procedimiento de la reivindicación 6 ó 7, comprendiendo adicionalmente el procedimiento la etapa derepetir la etapa b) tras un signo o síntoma de LMP.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la etapa b) se repita al menos dos veces tras un signo osíntoma de LMP.

10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el candidato no harecibido un tratamiento con natalizumab antes de la etapa a) .

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 10, en el que el candidato estaba recibiendoun tratamiento con natalizumab antes de la etapa a) .

12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo adicionalmente elprocedimiento la etapa, antes de la etapa a) , de evaluar al candidato mediante una prueba de RMN.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, comprendiendo adicionalmente el procedimiento la etapa, antes de la etapa a) , de repetir la prueba de RMN antes del cribado mediante PCR de una subsiguiente muestra de líquidocefalorraquídeo para comprobar la presencia del virus JC.