Un compuesto según la Fórmula (IA):

A-B-C-E (IA)

donde:

A es Camptotecina o un derivado de la misma;

B es, rvAhp, rvAla, rvAnc, rvApn, rvArg, rvAsp, rvCha, rvDap (Z), rvGlu o rvPhe;

C es D1-D2-D3-D4 en el que

D1 es glutarilo, succinilo o está ausente;

D2 es (Doc)m donde m es, independientemente cada vez que aparece, 4, 5 o 6 o [Peg]x, donde x es,

independientemente cada vez que aparece, 0- 100;

D3 es (Aepa)n, donde n es, independientemente cada vez que aparece, 0 ó 1, y

D4 es D-Phe o Lys-D-Tyr-D-Tyr,

E es un análogo de somatostatina de fórmula

c (Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-Cys-A6)-A8-R

donde

A2 es Phe o está ausente;

A3 es Phe, 3-(I)Tyr o Tyr,

A6 es Abu, Thr o está ausente;

A8 es Thr o está ausente; y

R es NH2 u OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Conjugados de péptidos citotóxicos Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones terapéuticas y su utilización en el tratamiento de enfermedades. Más en particular, la presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de la enfermedad o estados asociados a una proliferación celular, migración y/o actividad fisiológica aberrante o indeseable.

Antecedentes de la invención

La mayoría de los fármacos citotóxicos muestran efectos secundarios tóxicos indeseables debido a su falta de acción selectiva hacia los tejidos o células que requieren el efecto terapéutico. Se han llevado a cabo diversos enfoques para lograr la administración selectiva de agentes citotóxicos dirigidos hacia un tipo de célula diana.

La utilización de ligandos de receptores biológicos como portadores de fármacos para dirigir estos fármacos a las células de interés puede reducir los efectos secundarios tóxicos y mejorar en gran medida la eficacia de la administración del fármaco. Por ejemplo, la solicitud internacional de patente WO97/19954 describe conjugados de un agente citotóxico de antraciclina, como la doxorrubicina con una hormona peptídica como la LHRH, bombesina o somatostatina. El agente citotóxico se une covalentemente al péptido mediante un conector de fórmula: -C (O) -CH2) n-C (O) -, en donde n = 0-7.

Del mismo modo, la solicitud de patente europea EP1118336 describe conjugados de análogos de somatostatina, por ejemplo, octreotida, lanreótida y vapreotida, y un fármaco citotóxico, como paclitaxel, doxorrubicina o Camptotecina mediante un espaciador, en donde el espaciador indicado también tiene la estructura: C (O) (CH2) nC (O) -, en donde n = 0 - 7.

La publicación de la solicitud de patente de EE.UU Nº 2002/0115596 describe conjugados de fármacos citotóxicos y oligopéptidos en los que se indica que las secuencias de aminoácidos de los péptidos están escincidas preferentemente por un antígeno libre específico de próstata. Se dice que dichos conjugados son útiles en el tratamiento del cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna.

La publicación de la solicitud de patente de EE.UU. Nº 2003/0064984 describe conjugados de análogos citotóxicos de CC-1065 y duocarmicina con grupos de unión escindibles y un agente de direccionamiento, como un anticuerpo o péptido. Estos análogos citotóxicos están señalados para liberarse tras la escisión del conector.

La solicitud internacional de patente WO02/34237 describe conjugados de agentes activos directamente unidos covalentemente a un polipéptido. El polipéptido parece estabilizar al agente activo, por ejemplo, en el estómago, mediante una protección conformaciónal.

La solicitud internacional de patente WO04/09380 describe compuestos citotóxicos específicos conjugados con un ligando de una diana biológica.

Existe, sin embargo, una importante necesidad de fármacos citotóxicos con propiedades mejoradas con respecto a la especificidad de orientación, toxicidad sistémica y farmacocinética.

Compendio de la invención La presente invención proporciona compuestos citotóxicos dirigidos que comprenden un resto citotóxico unido a un resto de direccionamiento. El resto de direccionamiento es, por ejemplo, un ligando de un receptor biológico. Las ventajas concretas de los compuestos de la invención y sus usos para tratamiento de tumores y cáncer incluyen, pero no se limitan a, a) . disminución de los efectos secundarios tóxicos;

b) . aumento de la eficacia del tratamiento debido a la posibilidad de administrar dosis más altas, - extender el período de tratamiento, aumentar la frecuencia de la dosis y/o localizar y aumentar la concentración del fármaco en las células diana y/o c) . disminución de las complicaciones de multi resistencia a fármacos, o cualquiera de sus combinaciones.

Se considera la aplicación de compuestos citotóxicos específicos como ayuda en el tratamiento de varias enfermedades o estados cancerosos. Por ejemplo, se considera el tratamiento de tumores o cánceres que sobreexpresan receptores de somatostatina dirigidos y tratados con somatostatina nativa, es decir, H-Ala-Gly-CysLys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH y/o sus fragmentos o análogos, complejados con restos citotóxicos concretos. Esos tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, tumores neuroendocrinos (por ejemplo,

tumores carcinoides, neuroblastomas, gastrinomas, insulinomas, cáncer medular tiroideo o tumores de células merkel) , carcinomas de mama, linfomas (Hodgkin y no Hodgkin) , leucemias, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) , hepatomas, melanomas y carcinomas renales, los cuales se sabe que presentan un aumento de los niveles de receptor de somatostatina tipo 2 (SSTR-2) . Los carcinomas de próstata y sarcomas son un ejemplo de tipos de cáncer que sobre-expresan el receptor de somatostatina de tipo-1, SSTR-1, además los cánceres de próstata son también conocidos por presentar niveles altos de receptores de somatostatina tipo-4 (SSTR-4) . Los adenomas de hipófisis presentan mayores niveles de receptor de somatostatina tipo-5 (SSTR-5) . (Véase, Reubi, J.C. et al., Eur. J. Nucl. Med. Mod. Imaging, 2002, 29 (7) :855-62; Schally, A.V. et al., Life Sci., 2003, 72 (21) :2305-20; Hansson, J. et al, Prostate, 2002, 53 (1) :50-9; y Reubi, J.C. et al., Eur.J. Nucl. Med., 2001, 28 (7) :836-46.) Otros tipos de cáncer o tumores que pueden ser tratados con los compuestos o composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, tumores de médula adrenal (feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma) , tumores gastroenteropancreáticos (GEP) (glucagonoma, tumores secretores de péptido vasoactivo intestinal (VIPoma) , tumores no funcionales GEP) , paraganglioma, adenoma hipofisario, astrocitomas, tumores de hueso benignos y malignos, carcinoma diferenciado de tiroides (papilar, folicular, de células de Hürthle) , meningioma, y cáncer de pulmón de células no pequeñas (véase "Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for Somatostatin Receptor Scintigraphy with In-111 Pentetreotide", Versión 1.0, febrero de 2001) . Otros estados o enfermedades que se benefician de la aplicación de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a enfermedades autoinmunes (enfermedad de Graves, oftalmopatía de Graves) , neumonía bacteriana, accidente cerebrovascular, displasia fibrosa, granulomas (tuberculosis, sarcoidosis) y neumonitis por radiación (véase "Society of Nuclear Medicin Procedure Guideline for Somatostatine Receptor Scintigraphy with In-111 Pentetreotide") Versión 1.0, febrero 2001. Por lo tanto, la posibilidad de dirigir tipos particulares de "SSTR" (receptores de somatostatina) con análogos concretos de somatostatina conjugados con restos citotóxicos ayudaría en el tratamiento de las estados cancerosos anteriorermente citados.

La invención proporciona también conjugados de péptidos citotóxicos útiles para el tratamiento de estados angiogénicos y/o proliferativos. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden mejorar estaods asociados con nuevos vasos sanguíneos recién formados que expresan niveles altos de SSTR-2 (véase, van Hagen, et al., Eur. J. Endocrinol., 2000, 143 (Suppl.1) :S43-51) . Los estados asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos considerados como dianas de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, angiogénesis, retinopatía diabética proliferativa, edema macular quístico, artritis reumatoide, endometriosis, reestenosis y psoriasis.

En un primer aspecto de la invención, el resto citotóxico y resto de direccionamiento se describen en la Fórmula IA:

A-B-C-E (IA)

donde:

A es Camptotecina o un derivado de la misma;

B es, rvAhp, rvAla, rvAnc, rvApn, rvArg, rvAsp, rvCha, rvDap (Z) , rvGlu o rvPhe, ;

C es D1-D2-D3-D4 en el que D1 es glutarilo, succinilo o está ausente;

D2 es (Doc) m donde m es, independientemente cada vez que aparece, 4, 5 o 6 o [Peg]x, donde x es, independientemente cada vez que aparece, 0 - 100;

D3 es (Aepa) n, donde n es, independientemente cada vez que aparece, 0 ó 1, y D4 es D-Phe o Lys-D-Tyr-D-Tyr, E es un análogo de la somatostatina de fórmula c (Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-A6-Cys-) -A8-R

donde A2 es Phe o está ausente A3 es Phe, 3- (I) Tyr o Tyr, A6 es Abu, Thr o está ausente A8 es Thr o está ausente, y R es NH2 u OH;

o una sal farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la Fórmula (IA) :

A-B-C-E (IA) donde: A es Camptotecina o un derivado de la misma; B es, rvAhp, rvAla, rvAnc, rvApn, rvArg, rvAsp, rvCha, rvDap (Z) , rvGlu o rvPhe; C es D1-D2-D3-D4 en el que D1 es glutarilo, succinilo o está ausente; D2 es (Doc) m donde m es, independientemente cada vez que aparece, 4, 5 o 6 o [Peg]x, donde x es, independientemente cada vez que aparece, 0- 100; D3 es (Aepa) n, donde n es, independientemente cada vez que aparece, 0 ó 1, y D4 es D-Phe o Lys-D-Tyr-D-Tyr, E es un análogo de somatostatina de fórmula c (Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-Cys-A6) -A8-R donde A2 es Phe o está ausente; A3 es Phe, 3- (I) Tyr o Tyr, A6 es Abu, Thr o está ausente; A8 es Thr o está ausente; y R es NH2 u OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la Fórmula (IB) :

A-B-C-E (IB) donde: A es Camptotecina o un derivado de la misma; B es, rvD-Ala, rvD-Arg, rvD-Asp, rvD-Cha, rvD-Dap (Z) , rvD-Glu o rvD-Phe; C es D1-D2-D3-D4 en el que D1 es glutarilo, succinilo o está ausente; D2 es (Doc) m donde m es, independientemente cada vez que aparece, 4, 5 o 6 o [Peg]x, donde x es, independientemente cada vez que aparece, 0- 100; D3 es (Aepa) n, donde n es, independientemente cada vez que aparece, 0 ó 1, y D4 es D-Phe o Lys-D-Tyr-D-Tyr, E es un análogo de somatostatina de fórmula c (Cys-A2-A3-D-Trp-Lys-Cys-A6) -A8-R donde A2 es Phe o está ausente A3 es Phe, 3- (I) Tyr o Tyr, A6 es Abu, Thr o está ausente A8 es Thr o está ausente, y R es NH2 u OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una mezcla que comprende Camptotecina-rvD-Asp-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) y Camptotecina-rvAsp-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) , o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos.

4. Una mezcla que comprende Camptotecina-rvD-Glu-Suc- (DOC) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) y Camptotecina-rvGlu-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) , o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde dicho derivado de Camptotecina se selecciona del grupo que consiste en:

donde la línea discontinua "----" indica el punto de unión del derivado de Camptotecina a B-C-E; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el análogo de somatostatina se seleccióna del grupo que consiste en c (Cys-3- (I) Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 2) , c (Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys) -NH2 (SEQ ID NO. 3) y c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Camptotecina-rvAsp-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ; Camptotecina-rvGlu-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ; Camptotecina-rvArg-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr -NH2 (SEQ ID NO: 4) ; Camptotecina-rvDap (Z) -Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ; Camptotecina-rvCha-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr -NH2 (SEQ ID NO: 4) ; Camptotecina-rvPhe-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr -NH2 (SEQ ID NO: 4) ; Camptotecina-rvApn-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr -NH2 (SEQ ID NO: 4) ; Camptotecina-rvAla-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr -NH2 (SEQ ID NO: 4) ; Camptotecina-rvAnc-suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ; Camptotecina-rvAhp-Suc-- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-ciclo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO: 4) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto según la reivindicación 2, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: Camptotecina-rvD-Asp-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ; Camptotecina-rvD-Glu-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ; Camptotecina-rvD-Arg-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ; Camptotecina-rvD-Dap (Z) -Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ; Camptotecina-rvD-Cha-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ; Camptotecina-rvD-Phe-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ; Camptotecina-rvD-Ala-Suc- (Doc) 4-Aepa-D-Phe-c (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ; Camptotecina-rvDAsp-Suc- (Peg3) 3-Aepa-DPhe-c (Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ; Camptotecina-rvDAsp-Suc-Pegu-Aepa-DPhe-c (Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ; or Camptotecina-rvDGlu-Suc- (Doc) 4-Aepa-DPhe-c (Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (SEQ ID NO. 4) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las

reivincicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmaceútica según la reivindicación 9, para uso en el tratamiento o estado de un sujeto necesitado, donde dicha enfermedad o estado se caracteriza por una proliferación no deseada de células que

expresan uno o mas receptores de somatostatina.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivincicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmaceútica según la reivindicación 9, para uso en la reducción del tamaño de un tumor de un sujeto necesitado.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivincicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, o una composición farmaceútica según la reivindicación 9, para uso en la inhibición de la proliferación no deseada de células tumorales de un sujeto necesitado.

13. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmaceútica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde dicha enfermedad o estado es un tipo de cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en tumores neuroendocrinos, fibrosis, hiperplasia prostática benigna, aterosclerosis, 15 restenosis, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de epidermis, linfoma no-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia y cáncer hematopoyético, tumores de la médula adrenal, feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma, tumores gastroenteropancreáticos, glucagonoma, tumores secretores de péptido vasoactivo intestinal, tumores no funcionales GEP, paraganglioma, adenoma hipofisario, astrocitomas, tumores de hueso benignos y malignos, carcinoma diferenciado de tiroides, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma de tiroides de células de Hürthle) , meningioma, y cáncer de pulmón de células no pequeñas.