Compuestos que tienen actividad en el receptor M1 y sus usos en medicina.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:

en la que:

- R5 se selecciona de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6, alcoxiC1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, y ciano;

- R6 se selecciona de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6,cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos deflúor, y ciano; y

- Q es hidrógeno o alquilo C1-6.

Compuestos que tienen actividad en el receptor M1 y sus usos en medicina.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y su uso en terapia, en particular como agentes antipsicóticos.

Los receptores de de la acetilcolina muscarínica son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina en el sistema nervioso central y periférico. Se han clonado cinco subtipos del receptor muscarínico, M1 a M5. El receptor muscarínico M1 predominantemente está expresado en la corteza cerebral y el hipocampo, aunque también está expresado en la periferia, por ejemplo, glándulas exocrinas.

Lo receptores muscarínicos en el sistema nervioso central, especialmente M1, juegan un papel crítico en la mediación del procesamiento cognitivo superior. Las enfermedades asociadas a deterioros cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer, están acompañadas por la pérdida de neuronas colinérgicas en el lóbulo frontal basal. Además, en modelos de animales, el bloqueo o lesión de mecanismos colinérgicos centrales resulta en déficits cognitivos profundos.

La terapia de reemplazo colinérgica por mucho tiempo se ha basado en el uso de inhibidores de acetilcolinasterasa para evitar la ruptura de la acetilcolina endógena. Estos compuestos han demostrado eficacia versus reducción cognitiva sintomática en la clínica, pero han dado lugar a efecto colaterales resultantes de la estimulación de los receptores muscarínicos periféricos incluyendo movilidad gastrointestinal desequilibrada y náuseas.

La hipótesis de la dopamina de esquizofrenia sugiere que la estimulación dopaminargica en exceso es responsable de los síntomas positivos de la enfermedad, por ello la utilidad de los antagonistas del receptor de dopamina para reducir los síntomas psicóticos. Sin embargo, los antagonistas del receptor de dopamina convencionales pueden provocar efectos secundarios extrapiramidales (EPS) en pacientes, incluyendo temblores y disquinesias tardías.

Los agonistas del receptor M1 se han buscado para el tratamiento sintomático de la reducción cognitiva. Á recientemente, un número de grupos han demostrado que los agonistas muscarínicos del receptor muestran un perfil similar a los antipsicóticos atípicos en un intervalo de paradigma preclínicos. El agonista muscarínico, xanomelina, invierte un número de comportamientos impulsados por la dopamina, incluyendo “locomoción en ratas” inducida por anfetaminas, trepada en ratones inducida por apomorfina, giro en ratas lesionadas 6-OH-DA unilateral impulsado por el agonista de dopamina y desorden motor inducido por anfetamina en monos (sin responsabilidad de EPS) . También se ha demostrado que inhibe el intercambio celular de la dopamina con A10, pero no A9, y la evasión condicionada se induce la expresión de c-fos en la corteza prefrontal y el núcleo que yace sobre el septum, pero no en el striatum en ratas. Estos datos todos sugieren un perfil similar al antipsicótico atípico.

La xanomelina también ha demostrado que reduce los síntomas psicóticos tales como desconfianza, alucinaciones y delirios en pacientes con Alzheimer. Sin embargo, la naturaleza relativamente no selectiva del compuesto da lugar a efecto colaterales colinérgicos periféricos limitante de la dosis.

Los agonistas selectivos del receptor M1 tienen la potencial utilidad de reducir los síntomas cognitivos y positivo de los trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, trastornos equizoafectivos, enfermedades esquizofreniformes, depresión sicótica, manía, manía aguda, trastornos paranoicos y delirantes, y deterioro cognitivo incluyendo trastornos de memoria tales como enfermedad de Alzheimer sin efectos secundarios colinérgico periféricos mediado predominantemente a través de los receptores M2 y M3.

Los agonistas del receptor M, también pueden ser apropiados para la combinación con otros antipsicótico típico y atípicos y otros ingredientes activos tales como estabilizadores del ánimo, antidepresivos, ansiolíticos, fármacos para efectos secundarios extrapirimidales y potenciadores cognitivos, para proporcionar una mejora en el tratamiento de trastornos psicóticos.

El documento EP-1221443 y EP-1386920 divulgan derivados de bencimidazol útiles como antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina.

Hemos descubierto un nuevo grupo de compuestos que son útiles para el tratamiento de trastornos psicóticos.

Por ello, en un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo: en la que:

- R5 se selecciona de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, y ciano;

- R6 se selecciona de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, y ciano; y

- Q es hidrógeno o alquilo C1-6.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a cadenas ramificadas o lineales de hidrocarburos que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo ramificado o lineal que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Alquilo C1-3 significa un alquilo ramificado o lineal que contiene al menos 1, y como mucho 3, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" tal como se utiliza en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, nhexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y 1, 1-dimetilpropilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi ramificado o lineal que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi ramificado

o lineal que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" tal como se utiliza en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 1-metiletiloxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y como mucho seis, átomos de carbono anulares. Los ejemplos de "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "halógeno" (o la forma abreviada "halo") se refiere a los elementos flúor (que puede abreviarse como "fluoro") , cloro (que puede abreviarse como "cloro") , bromo (que puede abreviarse como "bromo") y yodo (que puede abreviarse como "yodo") . Los ejemplos de halógenos son flúor, cloro y bromo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en la presente invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Dichos disolventes para los fines de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolvente apropiados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. El disolvente utilizado puede ser agua y el solvato también puede referirse como un hidrato. .

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "sustituido" se refiere una sustitución con el sustituyente o sustituyente nombrados, permitiéndose múltiple grados de sustitución a menos que se establezca lo contrario. Por ejemplo, puede haber 1, 2, 3 o 4 sustituyentes en un grupo sustituido dado. Por ejemplo, si R6 es un grupo alquilo C1-6, el mismo puede ser sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupo flúor; y si R6 es un grupo alcoxi C1-6, el mismo puede ser sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupo flúor. Por ejemplo, R6 puede ser un grupo alquilo C1-6 sustituido por 3 grupos flúor; y R6 puede ser un grupo alcoxi C1-6 sustituido por 3 grupo flúor. Por ejemplo, R6 puede ser CF3. En forma similar, si R5 es un grupo alquilo C1-6 sustituido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:

en la que:

- R6 se selecciona de halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6,

cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de 10 flúor, y ciano; y

- Q es hidrógeno o alquilo C1-6.

2. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 en el que R5 se selecciona de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con uno o más átomos de flúor, y ciano.

15 3. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 en la que R5 se selecciona de flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, metiletiloxi, ciano, difluorometilo y trifluorometilo.

4. Un compuesto según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R6 se selecciona de cloro, bromo, fluoro, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, alcoxi C14, y alcoxi C1-4 sustituido con uno o más átomos de flúor.

20 5. Un compuesto según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R6 se selecciona de cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, metiletiloxi, trifluorometoxi y trifluorometilo.

6. Un compuesto según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que Q es hidrógeno o metilo.

25 7. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 1 que se selecciona de: 6-cloro-5-fluoro-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-cloro-5-metil-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-cloro-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-5- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-metil-5- (metiloxi) -1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]- 1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

5-cloro-6-metil-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 5-fluoro-6-metil-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 5, 6-dimetil -1 -[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -4-piperidinil]-l , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 5-bromo-6-metil-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 5, 6-dicloro-l -[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 5-cloro-6-metoxi-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 5-fluoro-6-bromo-1 -[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-cloro-5-trifluorometil-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-bromo-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-5- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-metil-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-5- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-cloro-1-[1- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-5- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-bromo-1-[1- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-5- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-metil-1-[1- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-5- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

5-fluoro-6-metil-1-[1- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-metil-5-[ (1-metiletil) oxi]-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-etil-5-fluoro-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-ciclopropil-5-fluoro-1-[1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 5-cloro-6-