Compuestos heterocíclicos antivíricos.

Un compuesto de la fórmula I

(I) X2 A2

en la que: A1 es fenileno o piridinileno;

A2 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, ciano y alcoxi C1-6;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10 o halógeno;

Y es NR2R3, hidroxialquilo C1-6, acilo C1-6 o heteroarilo elegido entre el grupo formado por pirrolilo, pirazolilo isoxazolilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, halógeno o pirrolidinilo, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido por acilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6;

en la que

(i) R2 es (a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-10,

(c) alquilo C1-10 sustituido de una a cuatro veces por restos elegidos con independencia entre hidroxi, NR7bR8b, alcoxi C1-3, halógeno y ciano;

(d) R11S (=O) m[C (R5) 2]1-6 en el que R11 es alquilo C1-6 o NR7cR8c;

(e) (alquilo C1-3) -S (=O) 2NH-[C (R5) 2]1-6; (f) R7bR8bNC (=O) -[C (R5) 2]1-6;

(g) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por -OH, alcoxi C1-3 o -NR7bR8b;

(h) heterociclilo;

(i) heterociclil-alquilo C1-6;

(j) heteroaril-alquilo C1-6;

(k) acilo C1-6 opcionalmente sustituido por alquilsulfonilo C1-6;

(l) (CH2) pCOX3 en el que p es un número de uno a seis y X3 es hidroxi, alcoxi C1-6 o NR7cR8c;

en el que dicho resto heterociclilo es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, oxazolidin-2-on-4-ilo y dicho resto heteroarilo es piridinilo o pirimidinilo y dichos grupos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por opcionalmente sustituido por -OH, alcoxi C13, alquilo C1-3 o -NR7bR8b; R3 es hidrógeno, alquilo C1-10, S (=O) 2R6, S (=O) 2NR7aR8a, acilo C1-6 o C (=O) NR7aR8a;

o bien (ii) R2 y R3 juntos son (CH2) 2X1 (CH2) 2, (CH2) 3-4S (=O) 2, (CH2) 2-3NR10S (=O) 2;

R4 y R5 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R7a y R8a son (i) con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o bien 5 (ii) R7a y R8a juntos son (CH2) 2X1 (CH2) 2; R7b, R8b y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6, R7c y R8c son con independencia hidrógeno o alquilo C1-3; R9 es hidrógeno, acilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3 o alquilo C1-3; R10 es hidrógeno o alquilo C1-6; 10 X1 es -O-, -NR9-, -S (O) m-, (CH2) n; X2 es NHR u O;

m y n son con independencia un número entero de 0 a 2; o, una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

Compuestos heterocíclicos antivíricos.

La presente invención proporciona compuestos no nucleósidos y ciertos derivados de los mismos que son inhibidores de polimerasa vírica de RNA dependiente de RNA. Estos compuestos son inhibidores de replicación vírica de RNA dependiente de RNA y son útiles para el tratamiento de infecciones víricas de RNA dependientes de RNA. Son útiles en particular como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (HCV) , como inhibidores de la replicación del virus HCV y para el tratamiento de la infección de la hepatitis C.

El virus de la hepatitis C es la principal causa de enfermedades hepáticas crónicas en todo el mundo (Boyer, N. y col., J. Hepatol. 32, 98-112, 2000) . Los pacientes infectados con el HCV corren el riesgo de desarrollar cirrosis de hígado y sufrir el consiguiente carcinoma hepatocelular, por ello el HCV es la principal indicación para el trasplante de hígado.

Se ha clasificado el HCV como perteneciente al grupo de los virus llamados Flaviviridae que incluye los géneros de los flavivirus, pestivirus y hapaceivirus, que incluye los virus de la hepatitis C (Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication; en: Fields Virology, coordinadores: B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., capítulo 30, 931-959, 1996) . El HCV es un virus con envoltura que contiene un genoma de RNA de hebra simple y sentido positivo de aproximadamente 9, 4 kb. El genoma vírico contiene una región 5' no traducida (UTR) , un marco largo de lectura abierto, que codifica al producto previo de síntesis de la poliproteína, de aproximadamente 3011 aminoácidos y una región 3' UTR corta.

Con el análisis genético del HCV se han identificado seis genotipos principales que difieren en más del 30% de la secuencia del DNA. Se han diferenciado más de 30 subtipos. En EE.UU., aproximadamente el 70% de los individuos infectados tienen la infección de tipo 1a y 1b. El tipo 1b es el subtipo predominante en Asia (X. Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 3, 693-716, 1999; J. Bukh y col., Semin. Liv. Dis. 15, 41-63, 1995) . Lamentablemente, las infecciones de tipo 1 son más resistentes a la terapia que los genotipos del tipo 2 ó 3 (N.N. Zein, Clin. Microbiol. Rev. 13, 223-235, 2000) .

Las proteínas estructurales víricas incluyen una proteína de núcleo de nucleocápside (C) y dos glucoproteínas de envoltura, E1 y E2. El HCV codifica también a dos proteasas, una metaloproteinasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3 y una serina-proteasa codificada por la región NS3. Estas proteasas son necesarias para la rotura de las regiones específicas de la poliproteína previa de síntesis de los péptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteína 5 no estructural, la NS5B, contiene la polimerasa de RNA dependiente de RNA. La función de las demás proteínas no estructurales, la NS4A y la NS4B y la de la NS5A (la mitad amino-terminal de la proteína no estructural 5) , continúa siendo desconocida. Se cree que la mayoría de las proteínas no estructurales codificadas por el genoma de RNA del HCV intervienen en la replicación del RNA.

Actualmente se dispone de un número limitado de terapias aprobadas para el tratamiento de la infección del HCV. Se han revisado las estrategias terapéuticas nuevas y ya conocidas para tratar el HCV y para la inhibición de polimerasa NS5B del HCV: R.G. Gish, Sem. Liver. Dis., 19, 5, 1999; Di Besceglie, A.M. y Bacon, B.R., Scientific American, octubre de 1999, 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 3 (3) , 247-253, 2003; P. Hoffmann y col., Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002) , Exp. Opin. Ther. Patents 13 (11) , 1707-1723, 2003; M.P. Walker y col., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. investing. Drugs 12 (8) :1269-1280, 2003; S. L. Tan y col., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867-881, 2002; J.Z. Wu y Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 3 (3) , 207-219, 2003.

La ribavirina (amida del ácido 1- ( (2R, 3R, 4S, 5R) -3, 4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il) -1H-[1, 2, 4]triazol-3carboxílico; Virazole®) es un análogo de nucleósido sintético antivírico de amplio espectro, que no induce al interferón. La ribavirina tiene actividad "in vitro" contra diversos virus de DNA y RNA incluidos los Flaviviridae (Gar y L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114, 2000) . Aunque en la monoterapia, la ribavirina reduce los niveles normales de aminotransferasa en suero en el 40% de los pacientes, pero no reduce los niveles de HCV-RNA en suero. La ribavirina presenta además una toxicidad significativa y se sabe que induce la anemia. La viramidina es un profármaco que se convierte en la ribavirina en los hepatocitos (ver J.Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 17 (1) , 33-9, 2006) .

Durante casi una década se ha recurrido a los interferones (IFN) para el tratamiento de la hepatitis crónica. Los IFN son glucoproteínas producidas por las células inmunes en respuesta a una infección vírica. Se han reconocido dos tipos diferentes de interferones: el tipo 1 influye a varios interferones alfa y un interferón Ã?; el tipo 2 incluye al interferón y. Los interferones del tipo 1 se producen principalmente en células infectadas y protegen las células vecinas de la infección "de novo". Los IFN inhiben la replicación vírica de muchos virus, incluido el HCV y, si se emplea como tratamiento único de la infección de la hepatitis C, el IFN suprime el HCV-RNA del suero hasta niveles indetectables. Además, el IFN normaliza los niveles de aminotransferasa en suero. Lamentablemente, los efectos del IFN son provisionales. Cuando se interrumpe la terapia se observa un índice de recaída del 70% y únicamente un 10-15% presenta una respuesta virológica persistente, con niveles normales de alanina-transferasa en suero (Davis, Luke-Bakaar, lugar citado) .

Una limitación de la primera terapia de IFN era la rápida desaparición de la proteína de la sangre. La derivatización química del IFN con polietilenglicol (PEG) ha dado lugar a proteínas de propiedades farmacocinéticas sustancial mente mejoradas. El PEGASYS® es un conjugado de interferón a-2a y con un PEG mono-metoxi ramificado de 40 kD y el PEG-INTRON® es un conjugado de interferón a-2b con un PEG mono-metoxi de 12 kD (B.A. Luxon y col., Clin. Therap. 24 (9) , 1363-1383, 2002; A. Kozlowski y J. M. Harris, J. Control. Release 72, 217-224, 2001) .

La terapia de combinación del HCV basada en la ribavirina y el interferón a es la terapia óptima actual. Combinando la ribavirina con el PEG-IFN (ver más abajo) se obtiene una respuesta vírica persistente en un 54-56% de los pacientes. El SVR se aproxima al 80% para los tipos 2 y 3 del HCV (Walker, lugar citado) . Lamentablemente, la terapia de combinación produce también efectos secundarios, que plantean retos clínicos. La depresión, los síntomas de tipo gripal y las reacciones cutáneas se han asociado con la administración subcutánea del IFN-a y la anemia hemolítica se ha asociado con el tratamiento persistente con ribavirina.

Ahora se ha identificado un gran número de dianas moleculares potenciales para el desarrollo de fármacos que como terapias anti-HCV que incluyen, pero no se limitan a: la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa NS3, la helicasa NS3 y la polimerasa NS5B. La polimerasa de RNA dependiente de RNA es absolutamente esencial para la replicación del genoma de RNA de hebra simple y sentido positivo. Esta enzima ha despertado un interés significativo entre los químicos médicos.

Los inhibidores nucleósidos pueden actuar ya sea como terminadores de cadena, ya sea como inhibidores competidores que interfieren en la fijación de nucleótidos sobre la polimerasa. Para actuar como terminador de cadena, el análogo de nucleósido tiene que absorberse en la célula y convertirse "in vivo" en un trifosfato para competir por el sitio de fijación del nucleótido de polimerasa. Esta conversión en el trifosfato viene mediada normalmente por quinasas celulares, que conllevan limitaciones adicionales a cualquier nucleósido. Además, esto limita la evaluación directa de los nucleósidos como inhibidores de la replicación del HCV en ensayos de base celular (J.A. Martin y col., patente US-6, 846, 810; C. Pierra y col., J. Med. Chem. 49 (22) , 6614-6620, 2006; J.W. Tomassini y col., Antimicrob. Agents and Chemother.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

(I) X2 A2

en la que: A1 es fenileno o piridinileno; A2 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituidos por 1-3 grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, ciano y alcoxi C1-6;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10 o halógeno;

Y es NR2R3, hidroxialquilo C1-6, acilo C1-6 o heteroarilo elegido entre el grupo formado por pirrolilo, pirazolilo isoxazolilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, halógeno o pirrolidinilo, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido por acilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6;

en la que

(i) R2 es

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-10,

(c) alquilo C1-10 sustituido de una a cuatro veces por restos elegidos con independencia entre hidroxi, NR7bR8b, alcoxi C1-3, halógeno y ciano;

(d) R11S (=O) m[C (R5) 2]1-6 en el que R11 es alquilo C1-6 o NR7cR8c;

(e) (alquilo C1-3) -S (=O) 2NH-[C (R5) 2]1-6;

(f) R7bR8bNC (=O) -[C (R5) 2]1-6;

(g) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por -OH, alcoxi C1-3 o -NR7bR8b;

(h) heterociclilo;

(i) heterociclil-alquilo C1-6;

(j) heteroaril-alquilo C1-6;

(k) acilo C1-6 opcionalmente sustituido por alquilsulfonilo C1-6;

(l) (CH2) pCOX3 en el que p es un número de uno a seis y X3 es hidroxi, alcoxi C1-6 o NR7cR8c; en el que dicho resto heterociclilo es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo

o piperidinilo, oxazolidin-2-on-4-ilo y dicho resto heteroarilo es piridinilo o pirimidinilo y dichos grupos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por opcionalmente sustituido por -OH, alcoxi C13, alquilo C1-3 o -NR7bR8b;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-10, S (=O) 2R6, S (=O) 2NR7aR8a, acilo C1-6 o C (=O) NR7aR8a;

o bien (ii) R2 y R3 juntos son (CH2) 2X1 (CH2) 2, (CH2) 3-4S (=O) 2, (CH2) 2-3NR10S (=O) 2;

R4 y R5 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R7a y R8a son (i) con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o bien 5 (ii) R7a y R8a juntos son (CH2) 2X1 (CH2) 2; R7b, R8b y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6, R7c y R8c son con independencia hidrógeno o alquilo C1-3; R9 es hidrógeno, acilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3 o alquilo C1-3; R10 es hidrógeno o alquilo C1-6; 10 X1 es -O-, -NR9-, -S (O) m-, (CH2) n; X2 es NHR5 u O;

m y n son con independencia un número entero de 0 a 2; o, una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es NR2R3 y A1 es para-fenileno.

3. Un compuesto de la fórmula Ia según la reivindicación 2

en la que R1 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-6 o halógeno; en el que (a) R2 es hidrógeno, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-10 o (alcoxi C1-6) -alquilo C1-10; y R3 es hidrógeno, alquilo C1-10, SO2R6, SO2NR7R8, acilo C1-6 o CONR7R8; o bien (b) R2 y R3 juntos son (CH2) 2X1 (CH2) 2; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R5 es fenilo opcionalmente sustituido por 1-3 grupos elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano y cicloalquilo C3-7;

R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o haloalquilo C1-6; R7 y R8 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 o (CH2) 2X1 (CH2) 2; R9 es hidrógeno, acilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3 o alquilo C1-3; X es NH u O; X1 es -O-, -NR9-, -S (O) m-, (CH2) n o X1 está ausente;

m y n con independencia son un número entero de 0 a 2; o, una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R3 es S (=O) 2R6 y R6 es alquilo C1-6.

5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es R11S (=O) m[C (R5) 2]1-6 y R11 es alquilo C1-6 o NR7NR8c.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R11 es alquilo C1-6.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 es alquilo C1-10 sustituido de una a cuatro veces por restos elegidos con independencia entre hidroxi, NR7bR8b, alcoxi C1-3, halógeno o ciano.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 es alquilo C1-10 sustituido por un hidroxi o un NR7bR8b.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R2 es alquilo C1-10 sustituido por un resto NR7bR8b, en el que R7b es alquilsulfonilo C1-6 o acilo C1-6.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 es heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo C1-6.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es NR2R3 y A1 es meta-fenileno.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es NR2R3 y A2 es 2-piridinilo o 3-piridinilo opcionalmente sustituido.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es NR2R3 y A1 es piridinileno.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:

metilamida del ácido 6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-2- (4-fenilamino-fenil) -benzofurano-3-carboxílico; (I-1) metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3

carboxílico (I-2) ;

metilamida del ácido 2-[4- (4-cloro-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-3) ; metilamida del ácido 6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-2- (4-fenoxi-fenil) -benzofurano-3-carboxílico (I

4) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2-fluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-5) ; metilamida del ácido 6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-2-[4- (4-isopropil-fenilamino) -fenil]-5-metoxi-benzofura

no-3-carboxílico (I-6) ;

metilamida del ácido 6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-2-[4- (3-metoxi-fenilamino) -fenil]-benzofurano3-carboxílico (I-7) ; metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3

carboxílico (I-8) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-9) ; metilamida del ácido 2-[4- (3, 4-difluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi

benzofurano-3-carboxílico (I-10) ;

metilamida del ácido 6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-2-[4- (4-trifluormetil-fenilamino) -fenil]benzofurano-3-carboxílico (I-11) ; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

15. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:

metilamida del ácido 2-[4- (3-ciano-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-12) ;

metilamida del ácido 2-[4- (4-ciano-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-13) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxibenzofurano-3-carboxílico (I-14) ;

metilamida del ácido 2-[4- (3-cloro-4-fluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I-15) ;

metilamida del ácido 2-[4- (3, 5-difluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxibenzofurano-3-carboxílico (I-16) ; metilamida del ácido 2-[4- (4-cloro-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-19) ;

metilamida del ácido 6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-2- (4-p-tolilamino-fenil) -benzofurano-3carboxílico (I-20) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2, 3-difluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxibenzofurano-3-carboxílico (I-21) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2, 3-difluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-22) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2, 6-difluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxibenzofurano-3-carboxílico (I-25) ;

metilamida del ácido 2-[4- (3-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxi-benzofurano-3carboxílico (I-26) ;

metilamida del ácido 2-[4- (4-cloro-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxi-benzofurano-3carboxílico (I-27) ;

metilamida del ácido 6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxi-2- (4-fenilamino-fenil) -benzofurano-3-carboxílico (I-28) ;

metilamida del ácido 2-[4- (3-fluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxibenzofurano-3-carboxílico (I-29) ;

metilamida del ácido 2-[4- (4-cloro-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxibenzofurano-3-carboxílico (I-30) ;

metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxibenzofurano-3-carboxílico (I-31) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-benzofurano-3carboxílico (I-32) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-2- (4-fenoxi-fenil) -benzofurano-3-carboxílico (I-33) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2-fluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxibenzofurano-3-carboxílico (I-34) ;

metilamida del ácido 2-[4- (3-cloro-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-38) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2, 4-difluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxi-benzofurano3-carboxílico (I-39) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2-cloro-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-44) ;

metilamida del ácido 2-[4- (3, 4-difluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-45) ;

metilamida del ácido 2-[4- (3-cloro-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxi-benzofurano-3carboxílico (I-46) ;

metilamida del ácido 2-[4- (3-ciano-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-47) ;

metilamida del ácido 2-[4- (4-ciano-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-48) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2-cloro-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxi-benzofurano-3carboxílico (I-49) ;

metilamida del ácido 2-[4- (3, 4-difluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-isopropoxi-benzofurano3-carboxílico (I-50) ;

metilamida del ácido 5-etil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-benzofurano-3-carboxílico (I-51) ;

metilamida del ácido 5-etil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-metil-amino) -benzofurano-3-carboxílico (I-52) ; metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metil-benzofurano-3carboxílico (I-55) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (2-metoxi-etil) -amino]-benzofurano-3

carboxílico (I-57) ; metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (2, 4-difluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-benzofurano3-carboxílico (I-58) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (2-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-benzofurano-3

carboxílico (I-61) ; metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenilamino) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-benzofurano3-carboxílico (I-62) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-propil-benzofurano-3

carboxílico (I-65) ; metilamida del ácido 5-cloro-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-metil-amino) -benzofurano-3-carboxílico (I66) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (3-hidroxi-propil) -metanosulfonil-amino]-benzofurano3-carboxílico (I-106) ; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

16. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:

metilamida del ácido 6- (etil-metanosulfonil-amino) -2-[4- (4-fluor-fenilamino) -fenil]-5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I-17) ; metilamida del ácido 6- (etil-metanosulfonil-amino) -2-[4- (2-fluor-fenilamino) -fenil]-5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I-18) ;

metilamida del ácido 6- (etil-metanosulfonil-amino) -2-[4- (2-fluor-fenoxi) -fenil]-5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I23) ; metilamida del ácido 6- (etil-metanosulfonil-amino) -2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I

24) ;

metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-metil-amino) -5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I35) ; metilamida del ácido 2-[4- (2-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-metil-amino) -5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I

36) ;

metilamida del ácido 2-[4- (2, 4-difluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico (I-37) ; metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-metanosulfonilamino-benzofurano-3-carboxílico (I-40) ; metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-metil-amino) -benzofurano-3-carboxílico (I-41) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-6- (etil-metanosulfonil-amino) -2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-benzofurano-3-carboxílico (I-42) ; metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-metanosulfonilamino-5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I-43) ; metilamida del ácido 2-[4- (2-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-metil-amino) -5-metil-benzofurano-3-carboxílico (I

59) ; metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-metil-amino) -5-metil-benzofurano-3-carboxílico (I63) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-2-metil-propil) -metanosulfonil-amino]benzofurano-3-carboxílico (I-78) ;

metilamida del ácido 6-[ (3-ciano-propil) -metanosulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-benzofurano-3carboxílico (I-96) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (3-metilsulfanil-propil) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-113) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (3-metanosulfonil-propil) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-114) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (3-metanosulfonilamino-propil) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-116) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-{metanosulfonil-[3- (metanosulfonil-metil-amino) -propil]amino}-benzofurano-3-carboxílico (I-117) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (3-sulfamoil-propil) -amino]-benzofurano-3-carboxílico (I-118) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (2-sulfamoil-etil) -amino]-benzofurano-3carboxílico (I-119) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-metanosulfinil-etil) -metanosulfonil-amino]benzofurano-3-carboxílico (I-120) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (3-metanosulfinil-propil) -metanosulfonil-amino]benzofurano-3-carboxílico (I-121) ; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

17. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:

metilamida del ácido 6-[ (2-amino-etil) -metanosulfonil-amino]-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-5-metoxi-benzofurano-3carboxílico; sal TFA (I-53)

metilamida del ácido 6-[acetil- (2-amino-etil) -amino]-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico; sal TFA (I-54)

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-56) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (tetrahidro-furan-3-ilmetil) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-60) ;

metilamida del ácido 6-[ (3-amino-propil) -metanosulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-benzofurano-3carboxílico; sal HCl (I-69)

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-oxetan-3-ilmetil-amino) -benzofurano-3carboxílico (I-70) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-piridin-4-ilmetil-amino) -benzofurano-3carboxílico (I-71) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (tetrahidro-piran-4-il) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-72) ;

metilamida del ácido 6- (carbamoilmetil-metanosulfonil-amino) -5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-benzofurano-3carboxílico (I-73) ;

metilamida del ácido 6-[ (2-amino-etil) -metanosulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-benzofurano-3carboxílico; sal HCl (I-74)

metilamida del ácido 6- (azetidin-3-il-metanosulfonil-amino) -5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-benzofurano-3carboxílico; sal HCl (I-75)

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-piperidin-4-il-amino) -benzofurano-3carboxílico; sal HCl (I-76)

metilamida del ácido 5-ciclopropil-6-morfolin-4-il-2- (4-fenoxi-fenil) -benzofurano-3-carboxílico (I-77) ;

metilamida del ácido 6-[ (2-acetilamino-etil) -metanosulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]benzofurano-3-carboxílico (I-79) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (2-metanosulfonilamino-etil) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-80) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (2-metilsulfanil-etil) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-81) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-6- (1, 1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -benzofurano-3-carboxílico (I82) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (2-metanosulfonil-etil) -amino]-benzofurano-3-carboxílico (I-83) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (tetrahidro-furan-3-il) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-84) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -amino]-benzofurano-3-carboxílico (I-87) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-pirimidin-5-ilmetil-amino) -benzofurano3-carboxílico (I-88) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (metanosulfonil-pirrolidin-3-il-amino) -benzofurano-3carboxílico; sal HCl (I-91)

metilamida del ácido 6-[ (4-amino-butil) -metanosulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-benzofurano-3carboxílico; sal HCl (I-92)

metilamida del ácido 5-ciclopropil-6- (1, 1-dioxo-1A6-[1, 2]tiazinan-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -benzofurano-3-carboxílico (I93) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-94) ;

metilamida del ácido 6-[ (2-amino-1-metil-etil) -metanosulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]benzofurano-3-carboxílico; sal HCl (I-95)

metilamida del ácido 6-[ (3-amino-2-hidroxi-propil) -metanosulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]benzofurano-3-carboxílico; sal HCl (I-97)

metilamida del ácido 6-[ (4-amino-ciclohexil) -metanosulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-benzofurano-3-carboxílico (I-98) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (4-hidroxi-ciclohexil) -metanosulfonil-amino]-benzofurano-3-carboxílico (I-99) ;

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (4-hidroxi-ciclohexil) -metanosulfonil-amino]benzofurano-3-carboxílico (I-100) ;

metilamida del ácido 6-[ (2-amino-3-hidroxi-propil) -metanosulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]benzofurano-3-carboxílico; sal HCl (I-107)

metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[metanosulfonil- (2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil) -amino]benzofurano-3-carboxílico (I-108) ;

metilamida del ácido 6-[ (3-amino-2, 2-difluor-propil) -metanosulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]benzofurano-3-carboxílico; sal HCl (I-115) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

18. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,

metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-benzofurano-3-carboxílico (I64) ; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

19. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 dicho compuesto se elige entre el grupo formado por: 4- ({5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il}-metil-amino) -butirato de metilo (I-67) metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6-[ (2-hidroxi-propil) -metanosulfonil-amino]-benzofurani 3-carboxílico (I-68) ; metilamida del ácido 5-ciclopropil-6- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -benzofurano-3-carboxílico (I-85) ; metilamida del ácido 6-acetil-5-ciclopropil-2- (4-fenoxi-fenil) -benzofurano-3-carboxílico (I-86) ; metilamida del ácido 5-ciclopropil-2- (4-fenoxi-fenil) -6- (1H-pirrol-2-il) -benzofurano-3-carboxílico (I-) 89; metilamida del ácido 5-ciclopropil-2- (4-fenoxi-fenil) -6-pirrolidin-2-il-benzofurano-3-carboxílico (I-90) ; metilamida del ácido 5-ciclopropil-6- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -benzofurano-3-carboxílico (I-101) ; metilamida del ácido 5-ciclopropil-6- (1, 1-dioxo-1A6-[1, 2, 5]tiadiazolidin-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -benzofurano-3

carboxílico (I-102) ; metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (1-hidroxi-1-metil-etil) -5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I-103) ; metilamida del ácido 6-acetil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I-104) ; metilamida del ácido 5-ciclopropil-6- (5-metil-1, 1-dioxo-1A6-[1, 2, 5]tiadiazolidin-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -benzofurano-3

carboxílico (I-105) ; metilamida del ácido 6- (1-acetil-pirrolidin-2-il) -2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I-109) ; metilamida del ácido 5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (1-hidroxi-1-metil-etil) -benzofurano-3-carboxílico (I

110) ; metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-5-metoxi-6-pirrolidin-2-il-benzofurano-3-carboxílico (I-111) ; metilamida del ácido 2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-6- (1-metanosulfonil-pirrolidin-2-il) -5-metoxi-benzofurano-3-carboxílico (I-112) ;

ácido 4- ({5-ciclopropil-2-[4- (4-fluor-fenoxi) -fenil]-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il}-metanosulfonil-amino) -butírico (I128) ; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

20. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:

metilamida del ácido 6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-2-[4- (piridin-3-ilamino) -fenil]-benzofurano-3carboxílico (I-122) ; metilamida del ácido 6-[ (2-hidroxi-etil) -metanosulfonil-amino]-5-metoxi-2-[4- (piridin-2-ilamino) -fenil]-benzofurano-3

carboxílico (I-123) ;

metilamida del ácido 6-