Compuesto según la fórmula: **Fórmula**

o caracterizado porque

R3 es un grupo alquenilo o alquilo C5-C15,

un grupo arilo, heterociclo, alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilen heterociclo o alquenilen-heterociclo, en los que dicho grupo alquileno, alquenileno, arilo o heterociclo puede estar sustituido o no sustituido, un grupo tioéter o éter C2-C10, un grupo COR, CO2R, COSR, (CH2)nCOR, (CH2)nCO2R o (CH2)nCOSR, en los que R es H, un grupo alquenilo o alquilo C1-C10, un arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclo, un grupo alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilen-heterociclo o alquenilenheterociclo, en los que dicho grupo alquileno, alquenileno, arilo o heterociclo está sustituido o no sustituido, o un grupo tioéter que contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono,

un grupo,

en el que X es O o S, R7 es un grupo tioéter, éter, alquenilo o alquilo C1-C10, un grupo arilo o heterociclo, un grupo alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilen-heterociclo o alquenilen-heterociclo, que puede estar sustituido o no sustituido, en el que dicho grupo alquileno o alquenileno, un grupo amina o alquilenamina que puede estar sustituido o no sustituido en el grupo alquileno o mono o disustituido o no sustituido en el grupo amina con un grupo alcanol o alquilo C1-C4, un residuo de aminoácido o aminoéster en el que la amina de dicho residuo de aminoácido o aminoéster está químicamente unida al carbono del grupo **Fórmula**

o un grupo , **Fórmula**

en el que R8 es H, un grupo alquenilo o alquilo C1-C10, un grupo arilo, heterociclo, alquilenarilo o alquilen heterociclo, que puede estar sustituido o no sustituido o un grupo éster de alquileno **Fórmula**

en el que n es 1-4 y dicho grupo alquileno de dicho éster de alquileno puede estar sustituido con un grupo R10, en el que R9 es un grupo alquilo C1-C6 y R10 es un grupo tioéter, éter, alquenilo o alquilo C1-C8, un grupo arilo, heterociclo, alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilen-heterociclo o alquenilen-5 heterociclo, en los que dicho alquileno, alquenileno, arilo o heterociclo puede estar sustituido o no sustituido, con la condición de que R3, pero no R1, también puede representar un residuo de aminoácido o aminoéster en el que el grupo amina de dicho residuo de aminoácido o aminoéster forma la amina en la posición alfa con respecto a la cetona en el anillo de pirazinona;

R2, R4 y R5 son cada uno independientemente H, un grupo alquenilo o alquilo C1-C15, CF3, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHR1, NR1R1, COR, OR1, un grupo arilo, heterociclo, alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilen-heterociclo o alquenilen-heterociclo en los que dicho grupo alquileno, alquenileno, arilo o heterociclo puede estar sustituido o no sustituido, un grupo tioéter o éter C2-C10, CO2R1 o COSR1 en los que R1 es H, un grupo alquenilo o alquilo C1-C10, un grupo heterociclo o arilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilenheterociclo o alquenilen-heterociclo, en los que dicho grupo alquileno, alquenileno, arilo o heterociclo está sustituido o no sustituido, un grupo tioéter que contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, o un grupo en el que R3 es H, un grupo tioéter, éter, alquenilo o alquilo C1-C10, con la condición de que al menos uno de R2, R4 y R5 es H; incluyendo dicho compuesto todas las mezclas isoméricas, estereoisómeros aislados, isómeros geométricos e isómeros ópticos de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos caracterizado porque R1 es un grupo **Fórmula**

en el que X es O o S, y R7a es

en el que R16 es Na o H;

o porque

R1 es un grupo **Fórmula**

en el que X es O o S, y R7b es **Fórmula**

en el que R15 es un grupo según la estructura: **Fórmula**

Compuestos de piperazinona como agentes antitumorales y anticancerígenos

Sector de la técnica

La presente invención se refiere a compuestos de piperazinona, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a los compuestos para su uso en el tratamiento de tumores y cáncer en pacientes mamíferos, incluyendo especialmente seres humanos.

Estado de la técnica

El cáncer es una enfermedad de crecimiento celular anómalo que a menudo conduce a la muerte. El cáncer se trata mediante tres medios principales; extirpación quirúrgica del tumor, radiación terapéutica y tratamiento con compuestos químicos antitumorales. El tratamiento con compuestos químicos, denominado quimioterapia, a menudo está dificultado por la toxicidad inherente de los productos químicos para el paciente y la resistencia del tumor al tratamiento químico. Por tanto, la identificación de agentes antitumorales menos tóxicos que pueden inhibir el crecimiento de tumores resistentes y/o tratar el cáncer es de gran importancia. Las dianas y mecanismos alternativos para la terapia antitumoral/anticancerígena representan posibles medios viables de obtención de estos objetivos.

La prenilación de proteínas es una modificación postraduccional de lípidos importante que afecta a aproximadamente el 0, 5% de las proteínas celulares.1 Las proteínas preniladas están modificadas covalentemente con isoprenoide o bien geranilgeranilo o bien farnesilo mediante enlaces tioéter a los residuos de cisteína C-terminales. Las proteínas preniladas pertenecen principalmente a la familia de GTPasa de bajo peso molecular, tales como las oncoproteínas Ras y dependen fuertemente de la prenilación para su función biológica y ubicación celular apropiadas.

En la última década, el principal esfuerzo en el diseño de inhibidores de preniltransferasas centrados en la proteína farnesiltransferasa (FTasa) , con el objetivo de bloquear específicamente la transformación maligna provocada por proteínas Ras mutadas. Se puso un énfasis particular en el desarrollo de inhibidores de la FTasa altamente selectivos (FTI) para evitar una posible toxicidad. El enfoque ha sido muy satisfactorio, aunque, la actividad antitumoral de los FTI resulta probablemente del bloqueo de la farnesilación de una o más proteínas diana distintas de Ras.2, 3 Algunos de los FTI han demostrado actividad antitumoral significativa y carencia de toxicidad en modelos de animales, y varios compuestos están actualmente en ensayos clínicos de fase II. Recientemente, la proteína geranilgeraniltransferasa I (GGTasa-1) ha logrado una atención creciente debido a que se encontró que muchos de sus sustratos, tales como RhoC, RhoA, Rac-1, Cdc42, R-Ras, TC-21 desempeñan papeles críticos en la promoción de la tumorigénesis y/o metástasis.4-8 Además, se encontró que K-Ras, la diana más relevante y altamente mutada para el descubrimiento de fármacos anticancerígenos dirigidos a Ras, se activa a través de la geranilgeranilación cuando su farnesilación se inhibe por los FTI.2, 3 Razones adicionales para seleccionar como diana a GGTasa-I en el desarrollo de agentes anticancerígenos novedosos surgen de las actividades biológicas deseables observadas para los inhibidores de la GGTasa (GGTI) . Estos agentes inhiben el crecimiento tumoral en seres humanos in vitro e in vivo con un mecanismo que es compatible con una detención del ciclo celular en la fase G1.9-11 Esto incluye la inducción del inhibidor de CDK p21waf, inhibición de las actividades cinasa de CDK2 y CDK4 y la inducción de la hipofosforilación de pRb.9-11 No se observó toxicidad significativa en estudios con animales en las dosis sometidas a prueba.

No se han caracterizado completamente las redes complejas de las rutas de transducción de señales que implican GGTasas clave. Por tanto, desarrollar GGTI altamente selectivos, proporcionaría herramientas valiosas para estudiar las proteínas relacionadas en el crecimiento de células cancerígenas y normales. Los inhibidores de GGTasa-I específicos, en combinación con otra terapia anticancerígena, pueden tener potencial significativo como agentes quimioterápicos contra el cáncer para el tratamiento de tumores malignos avanzados hasta la fase metastásica.

Objeto de la invención

En un aspecto de la invención, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos y compuestos para su uso en el tratamiento de tumores y/o cáncer en mamíferos, especialmente seres humanos.

Es otro objeto de la invención para proporcionar composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de tumores y/o cáncer.

Aún es otro objeto de la invención proporcionar inhibidores de enzimas GTTasa, en particular la enzima GTTasa I y la enzima GTTasa I para su uso en la inhibición de tales enzimas en pacientes.

En otros aspectos de la invención, los objetos de la presente invención proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas y su uso para el tratamiento de neoplasia, crecimiento celular hiperproliferativo, psoriasis, hiperplasia de la íntima (reestenosis) y enfermedades inflamatorias crónicas incluyendo reumatoide y artrosis.

Uno o más de estos y/u otros objetos de la presente invención pueden obtenerse fácilmente de una revisión de la descripción de la presente invención que sigue.

Descripción de las figuras

La figura 1 muestra la síntesis química de determinados análogos de GGTI 2411 y 2412 según la presente invención.aReactivos y condiciones: (a) p-fluorobenzaldehído, NaBH (OAc) 3, DCE, 24 h, 95%; (b) N-Cbz-L-Leu, EDCI, DIEA, CH2Cl2, 3 h, 98%; (c) 70% TFA/H2O, 2 h, 90%; (d) H2, Pd al 10%/C, EtOAc/MeOH, 4 h, 98%; (e) COCl2, CH2Cl2, piridina, 2 h, 90%; (f) CSCl2, H2O, Na2CO3, 0, 5 h, rendimiento del 65%; (g) 5a o 5b, CH2Cl2, 0º C -ta, 5 h; 85-90% (h) NaOH/H2O, MeOH, 90%.

La figura 2 muestra la síntesis química de un producto intermedio de imidazol sustituido con cloruro de vinilo protegido con tritilo usado para preparar compuestos según la presente invención. aReactivos y condiciones: (a) (Boc) 2O, DMF, durante la noche, 80%; (b) TrtCl, Et3N, DMF, durante la noche; 85-95%; (c) SOCl2, DMF, CH2Cl2, 0º C, 15 min., 80% (d) SOCl2, MeOH, 98%; (e) LiAlH4, THF, 75%; (f) SOCl2, THF, 1 h, 75%.

La figura 3 muestra la síntesis química de determinados análogos químicos según la presente invención, tal como se describen. aReactivos y condiciones: (a) N-Cbz-aminoácido, EDCI, DIEA, CH2Cl2, 90-95%; (b) 70% TFA/H2O, 30-88%;

(c) NaH, 7-10, THF, 60º C, 2 h, 15-70%; (d) H2, Pd al 10%/C, EtOAc/MeOH, 98%; (f) isocianato de éster metílico de aminoácido, CH2Cl2, 0º C -ta, 4 h, 85-88%; (g) 40% TFA/CH2Cl2, trietilsilano, 90-95%; (h) NaOH */*/*/*1 N/H2O, MeOH, 90%.

La figura 4 muestra la síntesis química de GGTI-2410, un compuesto que no está comprendido en la presente invención. aReactivos y condiciones: (a) NaH, Bu4NI, THF, reflujo, 4 h, 40%; (b) NaH, THF, 60º C, 2 h, 70%; (c) 40% TFA/CH2Cl2, trietilsilano, 90%.

La figura 5 muestra la síntesis química de GGTI-2376 y GGTI-2377, que no está comprendida en la presente invención.aReactivos y condiciones: (a) 1, 2-dibromoetano, K2CO3, NaOH, H2O, 95º C, 5 h, 75%; (b) H2SO4, EtOH, reflujo, 85%; (c) N-1-tritil-desaminohistidina, EDCI, DIEA, CH2Cl2, 90%; (d) TFA al 40%/CH2Cl2, trietilsilano, 90%; (e) NaOH/H2O, MeOH, 90%.

La figura 6 muestra la síntesis química de GGTI-2435 según la presente invención. aReactivos y condiciones: (a) N-CbzL-Phe, EDCI, DIEA, CH2Cl2, 90%; (b) DIBAL/CH2Cl2, 40%; (c) TFA al 70%/H2O, 87%; (d) NaH, 9, THF, 60º C, 2 h; 15%

(e) H2, Pd al 10%/C, EtOAc/MeOH, 98%; (f) 5a, CH2Cl2, 0º C -ta, 4 h, 88%; (g) 40% TFA/CH2Cl2, trietilsilano; 90%; (h) NaOH 1 N/H2O, MeOH, 90%.

La figura 7 muestra la síntesis química de análogos de CHP343 según la presente invención. aReactivos y condiciones:

(a) N-Cbz-homofenilalanina, EDCI, DIEA, CH2Cl2, 90%; (b) 70% TFA/H2O, 95%; (c) NaH, 4-clorometil-5-metil-1-tritilimidazol, THF, 60º C, 2h, 18%; (d) H2, Pd al 10%/C, MeOH, 100%; (e) isocianato de éster metílico de L-leucina, CH2Cl2, 0º C-ta, 4 h, 84%; (f) TFA al 40%/CH2Cl2, trietilsilano, 85%; (g) NaOH 1 N/H2O; MeOH, 88%.

La figura 8 muestra la síntesis de CHP 357, compuestos según la presente invención. aReactivos y condiciones: (a) N-Cbz-L-Phe, EDCI, DIEA, CH2CI2, 88%; (b) DIBAL/ CH2Cl2, ta, 2 h, 83%; (c) oxidación de Swern, 80%; (d) TFA al 70%/H2O, 95%; (e) NaH, 4-clorometil-5-metil-1-tritil-imidazol, THF, 60º C, 2 h, 10%; (f) H2, Pd al 10%/C, MeOH, 90%; (g) isocianato... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula:

caracterizado porque R3 es un grupo alquenilo o alquilo C5-C15, un grupo arilo, heterociclo, alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilen

heterociclo o alquenilen-heterociclo, en los que dicho grupo alquileno, alquenileno, arilo o heterociclo puede estar sustituido o no sustituido, un grupo tioéter o éter C2-C10, un grupo COR, CO2R, COSR, (CH2) nCOR, (CH2) nCO2R o (CH2) nCOSR, en los que R es H, un grupo alquenilo o alquilo C1-C10, un arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclo, un grupo alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilen-heterociclo o alquenilenheterociclo, en los que dicho grupo alquileno, alquenileno, arilo o heterociclo está sustituido o no sustituido, o un grupo tioéter que contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, un grupo, en el que X es O o S, R7 es un grupo tioéter, éter, alquenilo o alquilo C1-C10, un grupo arilo o heterociclo, un grupo alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilen-heterociclo o alquenilen-heterociclo, que puede estar sustituido o no sustituido, en el que dicho grupo alquileno o alquenileno, un grupo amina o alquilenamina que puede estar sustituido o no sustituido en el grupo alquileno o mono o disustituido o no sustituido en el grupo amina con un grupo alcanol o alquilo C1-C4, un residuo de aminoácido o aminoéster en el que la amina de dicho residuo de aminoácido o aminoéster está químicamente unida al carbono del grupo o un grupo en el que R8 es H, un grupo alquenilo o alquilo C1-C10, un grupo arilo, heterociclo, alquilenarilo o alquilenheterociclo, que puede estar sustituido o no sustituido o un grupo éster de alquileno en el que n es 1-4 y dicho grupo alquileno de dicho éster de alquileno puede estar sustituido con un grupo R10, en el que R9 es un grupo alquilo C1-C6 y R10 es un grupo tioéter, éter, alquenilo o alquilo C1-C8, un grupo arilo, heterociclo, alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilen-heterociclo o alquenilen-heterociclo, en los que dicho alquileno, alquenileno, arilo o heterociclo puede estar sustituido o no sustituido, con la condición de que R3, pero no R1, también puede representar un residuo de aminoácido o aminoéster en el que el grupo amina de dicho residuo de aminoácido o aminoéster forma la amina en la posición alfa con respecto a la cetona en el anillo de pirazinona;

R2, R4 y R5 son cada uno independientemente H, un grupo alquenilo o alquilo C1-C15, CF3, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, NHR1, NR1R1, COR, OR1, un grupo arilo, heterociclo, alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilen-heterociclo o alquenilen-heterociclo en los que dicho grupo alquileno, alquenileno, arilo o heterociclo puede estar sustituido o no sustituido, un grupo tioéter o éter C2-C10, CO2R1 o COSR1 en los que R1 es H, un grupo alquenilo o alquilo C1-C10, un grupo heterociclo o arilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilenarilo, alquenilenarilo, alquilenheterociclo o alquenilen-heterociclo, en los que dicho grupo alquileno, alquenileno, arilo o heterociclo está sustituido o no sustituido, un grupo tioéter que contiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono, o un grupo en el que R3 es H, un grupo tioéter, éter, alquenilo o alquilo C1-C10, con la condición de que al menos uno de R2, R4 y R5 es H;

incluyendo dicho compuesto todas las mezclas isoméricas, estereoisómeros aislados, isómeros geométricos e 25 isómeros ópticos de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos caracterizado porque R1 es un grupo en el que X es O o S, y R7a es en el que R16 es Na o H;

o porque R1 es un grupo en el que X es O o S, y R7b es en el que R15 es un grupo según la estructura:

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un grupo según la estructura:

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R3 es un grupo según la estructura:

en la que n es 1-3; y R13 es H, CH3 o

4. Composición farmacéutica caracterizado porque comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un aditivo, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento útil para inhibir la enzima GGTasa I en un mamífero.

6. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de tumores y/o cáncer.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el medicamento es útil para tratar un tumor o cáncer en un animal huésped.

8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de estómago, de colon, rectal, de hígado, de páncreas, de pulmón, de mama, de cuello uterino, de cuerpo uterino, de ovario, de próstata, de testículos, de vejiga, de riñón, de cerebro/SNC, de cabeza y cuello, de garganta, enfermedad de Hodgkin, leucemia no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, melanoma de piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón de células pequeñas, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia de células pilosas, de boca/faringe, de esófago, de laringe, melanoma, de riñón y linfoma.

9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedad de crecimiento celular hiperproliferativo.

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque el medicamento puede administrarse a la piel de un paciente que padece dicha enfermedad.

11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque dicha enfermedad de crecimiento celular hiperproliferativo es psoriasis.

12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento útil para tratar artritis, ateroesclerosis, hiperplasia de la íntima o enfermedad inflamatoria crónica.

13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha enfermedad inflamatoria crónica es artritis reumatoide u osteoartritis.