COMPUESTOS DE N-ARIL-HIDROXIALQUILIDEN-CARBOXAMIDA Y SU USO.

Compuestos de n-aril-hidroxialquiliden-carboxamida y su uso. CAMPO TÉCNICO [0001] Esta descripción se refiere, en general, a compuestos químicos que afectan a procesos sensoriales. Más particularmente, esta presente invención se refiere al compuesto sensorial periférico [2-hidroxi-2-(3"-hidroxi-fenil)etil]-N metil-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico, que es útil para producir una sensación de frescor, para inhibir la percepción de picor y dolor, y para aliviar la irritación, el picor y el dolor de la piel. Este compuesto tiene propiedades farmacocinéticas sorprendentes, que permiten una duración prolongada de las acciones farmacológicas y puede administrarse por vía tópica o sistémica. ANTECEDENTES [0002] En la presente memoria se cita un número de patentes y publicaciones para describir y desvelar más completamente la invención y el estado de la técnica al que pertenece la invención. [0003] A lo largo de esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto 20 requiera otra cosa, el término comprender" y variaciones tales como comprende y que comprende se entenderá que implica la inclusión de un entero indicado o etapa, o un grupos de enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa, o grupo de enteros o etapas. [0004] Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas 25 singulares un, una, el y la incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto claramente dicte otra cosa. De esta manera, por ejemplo, la referencia a un vehículo farmacéutico incluye mezclas de dos o más de dichos vehículos, y similares. [0005] Los intervalos a menudo se expresan en la presente memoria como de aproximadamente un valor 30 particular y/o a aproximadamente otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otra realización incluye de un valor particular y/o al otro valor particular. Análogamente, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecesor aproximadamente, se entenderá que el valor particular forma otra realización.   [0006] Esta descripción incluye información que puede ser útil para entender la presente invención. [0007] Aproximadamente hace dos a tres décadas, un grupo de científicos descubrió nuevos compuestos que tenían una acción refrescante fisiológica sobre la piel. Estos se describieron en la Patente de Estados Unidos Nº 4.193.936 (Watson et al., 18 de marzo de 1980), Patente de Estados Unidos Nº 4.248.859 (Rowsell et al., 3 de febrero de 1981), Patente de Estados Unidos Nº 4.318.900 (Rowsell, 9 de marzo de 1982) y en Watson et al., 1978, "New compounds with the menthol cooling effect", J. Soc. Cosmet. Chem., Vol. 29. pág. 185-200. [0008] Actualmente hay dos clases principales de fármacos que actúan periféricamente para reducir la percepción de las señales nociceptivas en el sistema nervioso central; las señales nociceptivas son estímulos que causan irritación, picor y dolor. Una clase son los anestésicos locales, tales como procaína y lidocaína, que inhiben la conducción por los nervios periféricos de señales nociceptivas hacia el sistema nervioso central. Otra clase son agentes como aspirina e ibuprofeno, que inhiben la síntesis de ciertas prostaglandinas. Estas prostaglandinas, cuando son liberadas por los tejidos durante una lesión o inflamación, reducen el umbral de puesta en marcha de las fibras nerviosas sensoriales que corresponden a los estímulos nocivos. Por periférico se entiende que la diana de la acción del fármaco está localizada fuera del sistema nervioso central, es decir, fuera del cerebro y la médula espinal. Por antinociceptivo, se entiende que el fármaco suprime la percepción física y psicológica de los estímulos nocivos. [0009] Las fibras sensoriales que codifican la sensación térmica, irritación, picor y dolor son fibras sensoriales de 55 pequeño diámetro denominadas A y fibras C no mielinizadas. En ocasiones, se denominan también polimodales. Cuando los tejidos están irritados, lesionados o inflamados, las fibras C se activan especialmente. Cuando se usan los compuestos de esta invención, se activan las sensaciones refrescante y de frío, presumiblemente por los aferentes de A. Estas sensaciones no tienen efecto de reducción de la percepción de las señales nociceptivas activadas por la fibra C. [0010] La Patente de Estados Unidos Nº 6.919.348 (Wei et al., 19 de julio de 2005) describe compuestos de 1,2,3,6-tetrahidropirimidin-2-ona útiles para el picor. [0011] Otras moléculas investigadas por Wei se describen en los documentos US 2005/0059639, publicado el 17 2 de marzo de 2005, Ophthalmic Compositions and Methods for Treating Eye Discomfort and Pain; US 2005/0159394, publicado el 21 de julio de 2005, Aryl-Substituted Derivatives of Cycloalkyl and Branched Chain Alkyl Carboxamides and Carboxylic Acids Useful as Antinociceptive Drugs For Peripheral Targets; US2005/0187211, publicado el 25 de agosto de 2005, N-Aryls-Carboxamide Compositions and Methods; y WO2006/103401, N-Alkylcarbonyl-Amino Acid Ester and N-Alkylcarbonyl-Amino Lactone Compounds and Their Use, publicado el 5 de octubre de 2006. [0012] El documento WO2005/020897 A2 describe un gran número de compuestos que aparentemente actúan como moduladores de Trp-p8 y que aparentemente son útiles en métodos para estimular la apoptosis y/o necrosis, y métodos de tratamiento de cáncer y de trastornos relacionados. Los dos compuestos a continuación se describen en la página 58 del mismo como ejemplos de agonistas de Trp-p8: BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS [0013] La Figura 1 muestra un gráfico de la intensidad de frescor como una función del tiempo después de la 15 aplicación, para cuatro compuestos CPS-192 (0,5%), CPS-195 (1,0%), CPS-179 (0,5%) y CPS-190 (1,0%), como se describe en el Ejemplo 2. SUMARIO DE LA INVENCIÓN 20 [0014] Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método de tratamiento de las molestias sensoriales, tales como picor; siendo dicho compuesto el compuesto de Fórmula como se define a continuación. [0015] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto en la fabricación de un 25 medicamento para el tratamiento de las molestias sensoriales, tales como picor; siendo dicho compuesto el compuesto de Fórmula como se define a continuación.   [0016] El compuesto de la invención es: [0017] Otros aspectos de la presente divulgación se entenderán al leer la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones adjuntas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [0018] Sin desear quedar ligado a teoría alguna, el inventor cree que el compuesto en las composiciones de la presente descripción actúa sobre los procedimientos sensoriales en las neuronas periféricas para suprimir la percepción de la irritación de la piel, picor y dolor. En la piel normal, estos compuestos generan sensaciones de frescor y refrescante. [0019] Se describen también compuestos de Fórmula 1: 3 R-CO-N(R")-R-Y Fórmula 1 en la que: R es (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo; R" es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo; R es un radical hidroxialquildenilo C2 a C4 divalente; Y es un arilo sustituido o heterociclilo; en la que el arilo o heterociclilo es fenilo, 1-naftilo, indenilo, azulenilo, heptalenilo, indacenilo, piridinilo, dihidropiridinilo, piridazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzotiofenilo o fenatridinilo; y en el que de uno a cinco de los sustituyentes en el arilo o heterociclilo son uno o más de halógeno, alquilo C1 a C8, alquenilo, hidroxilo, hidroxialquilo C1 a C8, alcoxi C1 a C8, hidroxialquilo o polihidroxialquilo C1 a C10, alquilcarboniloxi C2 a C10, carboxialquilo o alquilcarboxialquilo C2 a C10, alquilcarboniloxialquilo C3 a C10, acilo C2 a C8, amino, alquilamino C1 a C8, acilamino C2 a C10, sulfonamido o alquilsulfonilamino C1 a C8, N- arilsulfonamido o N-heterociclilsulfonamido, siendo el arilo o heterociclilo fenilo, bencilo, oxazolilo, tiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo o 1,2,4-triazinilo, y estando el resto arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con a) hasta tres grupos alquilo C1 a C3, b) hasta tres grupos alcoxi C1 a C3, c) aminoalquilo o diaminoalquilo C1 a C8, d) alquilaminoalquilo C2 a C10, e) acilaminoalquilo C2 a C10, f) carboxi o g) alquilcarboxi C2 a C10. [0020] El término alquilideno significa un radical divalente, alifático, saturado, lineal o ramificado, que tiene el número de átomos de carbono indicado. [0021] El grupo carboxamida está preferentemente en una posición ecuatorial respecto al plano del anillo de cicloaqluilo. [0022] El anillo de arilo o heterociclilo permite múltiples inserciones... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de molestias sensoriales, en el que dicho compuesto es [2-hidroxi-2-(3"-hidroxifenil)-etil-N-metil-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico 2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molestia sensorial es picor. 3. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de molestias sensoriales, en el que dicho compuesto es: [2-hidroxi-2-(3"-hidroxifenil)-etil]-N-metil-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico 4. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la molestia sensorial es picor. 5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en el que dicho medicamento comprende dicho compuesto transportado por un vehículo de administración. 20 6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho compuesto está presente en una cantidad del 0,1% al 2% en peso de dicho vehículo de administración.   7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en el que dicho medicamento es un medicamento para administración tópica.   16   REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citadas en la descripción 17