Síntesis de derivados de ciclohexano útiles como compuestos refrescantes en productos de consumo.

Un proceso para preparar mentanocarboxamida N-sustituida de fórmula general**Fórmula**

que comprende una reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador de cobre entre una mentano carboxamida primaria y un haluro de arilo de la fórmula general**Fórmula**

en donde R1,

R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno puede ser hidrógeno o uno de R1, R2 y R3 puede ser un grupo seleccionado de halógeno, OH, hidroxi-C1-C4-alquilo, alcoxi C1-C4, NO2, CN, ciano-C1-C4- alquilo, acetilo, SO2NH2, CHO, CO2H y alquil C1-C4 carboxilato; dos de R1, R2 y R3 pueden ser H o alquilo C1- C4 y X es Cl, Br, I o mezclas de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/053634.

Solicitante: THE PROCTER & GAMBLE COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE PROCTER & GAMBLE PLAZA CINCINNATI, OH 45202 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HAUGHT,John,Christian, YELM,KENNETH EDWARD, BUNKE,GREGORY MARK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K8/41 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 8/00 Cosméticos o preparaciones similares para el aseo. › Aminas.
  • A61Q11/00 A61 […] › A61Q USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES PARA EL ASEO.Preparaciones para el cuidado de los dientes, la cavidad bucal o la dentadura, p.ej. dentífricos o pasta dental; Colutorios.
  • C07C231/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › a partir de amidas por reacción sobre los átomos de nitrógeno de grupos carboxamido.
  • C07C233/57 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros.

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Fragmento de la descripción:

Síntesis de derivados de ciclohexano útiles como compuestos refrescantes en productos de consumo

Campo técnico

La presente invención se refiere a la preparación de derivados de ciclohexano útiles como compuestos refrescantes para productos de consumo tales como composiciones de cuidado bucal y de cuidado de la piel. En un aspecto, se desarrollan rutas de síntesis para preparar varios isómeros de refrescantes basados en ciclohexano, tales como ésteres de mentilo, éteres de mentilo y derivados de mentanocarboxamida, en particular los sustituidos en el nitrógeno de la amida Antecedentes de la invención Los refrescantes o compuestos que tienen un efecto fisiológico refrescante especialmente en la superficie de la mucosa oral y otras mucosas y la piel son ingredientes habituales de una amplia variedad de productos de consumo que incluyen composiciones comestibles y composiciones de cuidado de la salud y la higiene persooal y composiciones saborizantes o de pertume para su uso en este tipo de productos. Los ejemplos de composiciones comestibles incluyen productos de coofilería, dulces, chocolate, goma de mascar, bebidas y medicamentos para vía oral. Las composiciones de higiene personal para su aplicación a la piel, cabello y superficies de mucosas incluyen lociones o cremas, limpiadores de la piel, champús y acondiciooadOfes, toallitas y toallitas desechables y productos cosméticos como lápices de labios y bases de maquillaje. Un tipo particular de composiciones para la higiene persooal y el cuidado sanitario al que pertenece la presente invención se refiere al cuidado bucal y de la garganta, que incluye productos en fOfTTla de polvo, pasta o líquido y que durante su uso se retenga n durante tiempo suficiente para que entren en contacto con la superficie y membrana mucosa intema de las cavidades orales o nasales o la faringe. Dichos productos incluyen por ejemplo, enjuagues bucales, pastillas dentales y para la garganta, liquidos para gargarismos, goma de mascar, dentifrico o pastas de dientes, moodadientes, comprimidos y polvos dentales, y soluciooes tópicas para aplicación en tratamientos dentales, así como jarabes contra la tos, antiácidos masticables y preparaciones que estimulan la digestiÓfl.

La agradable sensación refrescante producida por los refrescantes contribuye al atractivo y aceptabilidad de los productos En particular, los productos para el cuidado bucal tales como dentífricos y enjuagues bucales se formulan con refrescantes pOfque proporciooan efectos refrescantes del aliento y una sensación limpia, fría y de frescor a la boca.

Se ha descrito un elevado número de compuestos refrescantes de origen natural o sintético. El compuesto mejor conocido es el mentol, especialmente el {-mentol, que se encuentra de forma natural en el aceite de piperita, sobre todo en Mentha arvensis L y Mentha viridis L. De los isómeros del mentol, el {-isómero se encuentra más ampliamente en la naturaleza y, de forma típica, es el que se denomina con el nombre de mentol que tiene propiedades refrescantes (véase EP-1 493 336 A2 o Mark L. Dewis. " Capítulo 9 -Molecules of Taste and Sensation" en: David J. Rowe: "Chemistr y and Technology of Flavors and Fragrances" 2005, John Wiley & Sons, Blackwell Publishing ISBN: 9780849323720, págs. 199-243) . El L-mentol tiene el característico olor a piperita, tiene un sabor limpio y fresco, y ejerce una sensación refrescante cuando se aplica a las superficies de la piel y de las mucosas. Otros isómeros del mentol (neomentol, isomentol y neoisomentol) tienen un olor y sabor similares, pero no idénticos, es decir, tienen notas desagradables descritas como terrosas, alcanforadas y musgosas La mayor diferencia entre los isómeros se encuentra en su capacidad refrescante. L-mentol proporciona la mayor capacidad refrescante, es decir, tiene el umbral refrescante más bajo de aproximadamente 800 ppb, es decir, la concentración para la que se puede reconocer claramente el efecto refrescante. A este nivel, los otros isómeros no muestran ningún efecto refrescante. Por ejemplo, se ha informado de que d-neomentol tiene un umbral refrescante de aproximadamente 25.000 ppb Y I-neomentol de aproximadamente 3000 ppb. IR. Emberger y R. Hopp, "Synthesis and Sensor y Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives tor the Use in Nature Identical Peppermint Oils, " Specially Chemicals (1987) , 7 (3) , 193-201]. Este estudio demostró las notables propiedades sensoriales del/-mentol en lo que respecta a su frescor y a la influencia de la estereoquímica sobre la actividad de estas moléculas.

Entre las sustancias refrescantes sintéticas, muchas son derivados o están relacionados estructuralmente con el mentol, es decir, que contienen el resto ciclohexano, y que se han derivatizado con grupos funcionales entre los que se incluyen carboxamida, cetal, éster, éter y alcohol. Los ejemplos incluyen compuestos de p-mentanocarboxamida tales como N-etil-pmentan-3-carboxamida, cooocido comercialmente como 'WS-3", y otros de la serie tales como WS-5 (N-etoxicarbooilmetilp-mentan-3-carboxamida) , WS-12 [N- (4-metoxifenil}-p-mentan-3-carboxamida] y WS-14 (N-terc-butil-p-mentan-3carboxamida) . Los ejemplos de ésteres de mentanocarboxi incluyen WS-4 y WS-30. Un ejemplo de carboxamida refrescante sintética que no está relacionada estructuralmente con el mentol es N, 2, 3-trimetil-2-isopropilbutanamida, cooocida como 'WS-23" Los ejemplos adicionales de refrescantes sintéticos incluyen derivados de alcohol tal como 3- (1mentoxi) -propano-1 , 2-diol conocido como TK-1 0, isopulegol (oon el nombre comercial Coolact P) y p-mentano-3, 8-diol (con el nombre comercial Coolact 380) todos comercializados por Takasago; mentona glicerol acetal conocido como MGA; ésteres de mentilo, tales como acetato de mentilo, acetoacetato de mentilo, lactato de mentilo cooocido como Frescolat, suministrado por Haarmann y Reimer, y succinato de mooomentilo bajo el nombre comercial Physcool de V. Mane. TK-10 se ha descrito en US-4.459.425 de Amano y col. Otros derivados de alcohol y éter del mentol se han descrito, por ejemplo,

en GB-1.315.626 Y en US-4.029.759; US-5.608.119; y US--6.956.139. WS-3 y otros agentes refrescantes de carboxamida se han descrito, por ejemplo, en US-4.136.163; US-4.15O.052; US-4.153.679; US-4.157.384; US-4.178.459 y US

4.230.688. Las p-mentano carboxamidas N-sustituidas adicionales incluyen derivados de aminoácidos tales como los descritos en WO 20061103401 yen US-4.136.163; En US-4.178.459 y US-7.189.760 tales como el éster etílico de N-«5metil -2- (1-metiletil) ciclohexil) carbonil) glicina y el éster etilico de N-«5-metil -2- (1-metiletil) ciclohexil) carbonil}alanina. Los ésteres de mentilo que incluyen estos aminoácidos como glicina y alanina se han descrito, por ejemplo, en EP-310.299 y en US-3.111.127; US-3.917.613; US-3.991.178; US-5.5703.123; US-5.725.865; US-5.843.466; US--6.365_215; US

6.451 .844; y US-6.884.903. Los derivados de cetal se han descrito, PO ( ejemplo, en US-5.266.592; US-5.977.166 y US

5.451.404. Los agentes adicionales que no están relacionados estructuralmente con el mentol pero se ha notificado que tienen un efecto refrescante fisiológico similar incluyen los derivados de alfa-ceto descritos en US-6.592.884 incluidos 3metil -2- (1-pirrolidinil}-2-ciclopenten-1-ona (3-MPC) , 5-metil -2- (1-pirrolidinil }-2-ciclopenten-1-ona (5-MPC) , y 2, 5-dimetil-4 (1-pirrolidinil}-3 (2H}-furanona (DMPF) ; icilina (también conocida como AG-3--5, nombre quimico 1-[2-hidroxifenil]-4-[2nitrofenil]-1 , 2, 3, 6-tetrahidropirimidina-2-ona) descrita en Wei y col., J Pharm. Pharmaco/ (1983) , 35:110-112 Las revisiones sobre la actividad refrescante del mentol y los refrescantes sintéticos incluyen H. R. Watson, y col. J Soco Cosmet. Chem. (1978) , 29, 185-200 Y R. Eccles, J Pharm. Pharmacof., (1994) , 46, 618--630.

Muchos de los compuestos anteriormente citados incluido el mentol tienen una potencia relativamente baja y la duración del efecto refrescante suele ser corta. Así, es necesario incluir niveles bastante elevados de estos compuestos cuando se formulan los productos, lo que aumenta su coste. Además, muchos de estos compuestos son ingredientes con un coste relativamente elevado porque son caros de fabricar a escala industrial. De este modo, los compuestos con una potencia refrescante elevada y efecto sensorial duradero son muy deseados ya que requerirán solamente pequeñas cantidades para su incorporación a una variedad de productos de consumo para proporcionar un efecto llamativo y duradero. Este tipo de compuestos refrescantes y duraderos se han descrito recientemente en WO 2005f049553A1 de Givaudan que incluyen las p-mentano carboxamidas sustituidas en la posición N por un resto arilo que incluye determinados sustituyentes. Los ejemplos incluyen N- (4-cianometilfenil)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Un proceso para preparar mentanocarboxamida N-sustituida de fórmula general

que comprende una reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador de cobre entre una mentano carboxamida primaria y un haluro de arilo de la fórmula general

'}~R"

~' '::) Ro x/V

X=CI.IIr.1

en donde R1, R2 Y R3 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno puede ser hidrógeno o uno de Rl, Rz y R3 puede ser un grupo seleccionado de halógeno, OH, hidroxi-C1-C4-alquilo, alcoxi C1-C4, NOz, CN, ciano-C1-C4

alquilo, acetilo, S02NH2, CHO, C02H y alquil C1-C4 carboxilato; dos de Rl, Rz y R3 pueden ser H o alquilo C1C4 y X es CI, Sr, t o mezclas de los mismos.

2. El proceso de la reivindicación 1 en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de fosfato de potasio y el catalizador de cobre es un haluro de cobre, preferiblemente yoduro de cobre (1)

3. El proceso de la reivindicación 1 en donde la mentanocarboxamida primaria se prepara mediante

(a) reacción de un doruro ácido de mentano con amoniaco en condiciones acuosas o 25 (b) hidrólisis del mentanonitrilo correspondiente

El proceso de la reivindicación 1 en donde la estereoquímica de la mentanocarboxamida de partida se mantiene durante la reacción de acoplamiento con haluro de arilo para producir la mentanocarboxamida N-sustituida

5. El proceso de la reivindicación 4 en donde (1S.2S.5R) -mentanocarboxamida se hace reaccionar con haluro de arilo para producir neoisómeros que tienen la configuración 1 S, 2S, 5R de la mentanocarboxamida N-arilo sustituida

Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el proceso comprende la etapa de· 35 (a) derivatizar un alcohol de mentano de partida a un éster sulfonado u otro grupo saliente,

(b) hacer reaccionar un derivado de alcohol de mentano de la etapa (a) con cianuro de sodio para obtener un mentanonitrilo que tiene la estereoquímica opuesta en la posición C-1 del alcohol de mentano de partida, y

(c) derivatizar el mentanonitrilo obtenido en la etapa (b) mediante (i) someter el mentanonitrilo a condiciones de hidrólisis que comprenden peróxido de hidrógeno y dimetil sulfóxido para obtener una mentanocarboxamida que tiene la misma estereoquímica que el nitrilo, o 45 (ii) someter el mentanonitrilo a condiciones de hidrólisis que comprenden bromuro de hidrógeno para obtener un ácido mentanocarboxilico que tiene la misma estereoquímica que el nitrilo, o (iii) someter un (1S, 2S, 5R) -mentanonitrilo a condiciones de hidrólisis que comprenden hidróxido de potasio para obtener un ácido (1 R, 2S, 5R) -mentano carboxílico,

preferiblemente en donde se utiliza I-mentol que tiene la configuración 1R, 2S, 5R como el alcohol de mentano de partida para obtener neoisómeros que tienen la configuración 1S, 2S, 5R, de mentano nitrilo, ácido mentano carboxílico y mentanocarboxamida.

El proceso de la reivindicación 6 que comprende además derivatizar un ácido neo-mentano carboxílico o cloruro de ácido neo-mentano mediante la reacción con un aminocompuesto para preparar compuestos de (1 S, 2S, 5R)

2. isopropi1-5-metilciclohexanocarboxamida N-sustituida que tiene propiedades refrescantes de fórmula general

Ó H "'t 'R

O

A

en donde R se selecciona de alquilo Cl-CS lineal o ramificado, alquilo Cl-CS sustituido y arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, preferiblemente en donde el aminocompuesto se selecciona de etilamina, tere-butil amina o glicina eti! éster para preparar N-eti!- (lS, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, N-terc

butil- ( 1 S , 2S, 5R) -2 -isopropil-5-m etilcicloh exa noca rboxam ida y N-etoxiearbonil m etil- ( 1 S, 2S , 5R) -2-isopropil-5metilciclohexanocarboxamida, respectivamente S El proceso de la reivindicación 6 que comprende además derivatizar una neo-mentano carboxamida haciendo reaccionar un haluro de alquilo para preparar compuestos de N-alquilo- (lS, 2S, 5R) -2-isopropil-515 metilciclohexanocarboxamida que tienen propiedades refrescantes, preferiblemente en donde el haluro de alquilo es yoduro de etilo para preparar N-etil- (lS, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida 9. El proceso de la reivindicación 6 que comprende además derivatizar un ácido neo-mentano carboxílico o un cloruro de ácido neo-mentano haciendo reaccionar con un alcohol y preparar un éster de neo-carboximentano,

preferiblemente en donde el alcohol es 1, 2-etanodiol o 1, 2, 3-propanotriol para preparar 2-hidroxietil éster del ácido (lS, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxilico (neo-WS-4) y 2, 3-hidroxipropil éster del ácido (1S, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxilico (neo-WS-30) respectivamente 10. Un producto para su aplicación a la boca, garganta o piel que comprende una cantidad de un derivado de neo25 mentano fabricado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 1

. Un producto segun la reivindicación 10 que comprende una mezcla de un compuesto éster de neo-mentilo, éter de neo-mentilo, éster de neo-mentanocarboxi o neo-mentanocarboxamida con un I-isómero correspondiente en una relación que oscila de 1 :99 a 99:1 .

Un producto según la reivindicación 10 seleccionado de composiciones para cuidado oral, de garganta, salud e higiene personal, composiciones comestibles, y composiciones de sabor o perfume, preferiblemente en una forma seleccionada de colutorio, gargarismos, dentifrico, pasta de dientes, pastilla dental, polvo dental, solución dental, goma de mascar, hilo o cinta dental, mondadientes, gominola para la garganta, jarabe para la tos,

pastilla de antiácido y coadyuvante de digestión.

13. Uso de un producto que comprende un compuesto de éster de neo-mentilo, éter de neo-mentilo, neomentanocarboxamida o éster de neo-mentanocarboxi para proporciooar un efecto refrescante a la boca, garganta o piel.

Neoisómeros de éster de mentilo o derivados de éter de menti10 que tienen la configuración lS, 2S, 5R y que tienen propiedades refrescantes seleccionados de lactato de neo-mentilo, acetatolactato de neo-mentilo, piruvato de neo-mentilo, succinato de neo-monomentilo, y 3- (neo-mentoxi-l , 2-propanodiol.

Neoisómeros de derivados de mentanocarboxamida que tienen la configuración lS, 2S, 5R y que tienen 45 propiedades refrescantes de fórmula general

ó}.

o en donde R se selecciona de alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquilo C1-C8 sustituido y arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, preferiblemente seleccionado de N-[4- (cianometil) fenil]- (1S, 2S, 5R) -2-isopropil-5metilciclohexanocarboxamida, N-4-metoxifenil- (1S, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxamida, N-etil (1 S, 2S, 5R) -2 -isopropil-5-meti Iciclohexa nocarboxam ida, N-etoxicarbonil m etil- ( 1 S, 2S , 5R) -2 -isopropil-5m etilciclohexanocarboxam ida y N-terc-butil- ( 1 S, 2S , SR ) -2-isopropi 1-5-m etilciclohexanoca rboxa m ida.


 

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