Uso de un compuesto de aril-urea y 5-fluorouracilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para lapreparación de un medicamento para tratamiento de un cáncer,

en donde dicho compuesto de aril-urea es un unasal tosilato de N-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil-N '-(4-(2-(N-metilcarbamoil)-4-piridil oxi) fenil) urea.

Compuestos de aril–urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratamiento de cánceres humanos.

Campo de la Invención

Esta invención se refiere a compuestos de aril–urea, concretamente la sal tosilato de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenilN'- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridiloxi) fenil) urea además en combinación con agentes citotóxicos o citostáticos, concretamente 5-fluorouracilo, y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa raf tales como el cáncer.

Antecedentes de la Invención

El oncogén p21, ras es un contribuyente importante al desarrollo y la progresión de cánceres humanos sólidos y está mutado en el 30% de todos los cánceres humanos (Bolton et al. Ann. Re. Med. Chem. 1994, 29 165–174; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682–9) . En su forma normal, no mutada, la proteína ras es un elemento fundamental de la cascada de transducción de señales dirigida por receptores de factores de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279–83) . Bioquímicamente, ras es una proteína GTPasa de fijación de nucleótidos de guanina que experimenta ciclos entre una forma activada fijada a GTP y una forma inactiva fijada a GDP. Su actividad como GTPasa endógena está estrictamente autorregulada y está controlada también por otras proteínas reguladoras. La actividad de GTPasa endógena de las mutaciones es reducida. Por esta razón, la proteína suministra señales constitutivas de crecimiento a efectores situados aguas abajo tales como la enzima quinasa raf. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que llevan estos mutantes (Magnuson et al. Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247–53) . Se ha demostrado que la inhibición del efecto de ras activa por inhibición del camino de señalización de la quinasa raf por administración de anticuerpos desactivadores para la quinasa raf o por co– expresión de quinasa raf negativa dominante o MEK negativa dominante, el sustrato de la quinasa raf, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474–80; Friedman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105–8; Kocj et al. Nature 1991, 349, 426–28) . Estas referencias han indicado ulteriormente que la inhibición de la expresión de raf por RNA antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a la membrana. Análogamente, la inhibición de la quinasa raf (por oligodesoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de cáncer humano (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668–75) .

Por consiguiente, los compuestos que pueden actuar como inhibidores de la quinasa raf representan un grupo importante de agentes quimioterapéuticos para uso en el tratamiento de una diversidad de tipos de cáncer diferentes.

Sumario de la Invención

En líneas generales, es el objeto global de la presente invención proporcionar 5-fluorouracilo en combinación con el inhibidor de la quinasa raf tosilato de sorafenib que servirá para (1) proporcionar mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquiera de dichos agentes solo, (2) hacer posible la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) hacer posible un tratamiento quimioterapéutico que es bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas deletéreas que las observadas con quimioterapias de un solo agente y ciertas otras terapias combinadas, (4) hacer posible el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos, (5) hacer posible una mayor tasa de respuesta entre los pacientes tratados, (6) hacer posible un tiempo de supervivencia más largo entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos estándar de quimioterapia, (7) hacer posible un tiempo más largo para la progresión de los tumores, y/o

(8) proporcionar resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes utilizados aisladamente, en comparación con casos conocidos en los cuales otras combinaciones de agentes anticáncer producen efectos antagonistas.

Breve Descripción de las Figuras

La Figura 1 muestra la respuesta de aloinjertos de tumores de colon humano DLD–1 subcutáneos s.c. a Compuesto A y Camptosar solos y en combinación.

La Figura 2 muestra la respuesta de aloinjertos de tumores pancreáticos humanos MiaPaCa–2 s.c. arraigados a Compuesto A y Gemzar solos y en combinación.

La Figura 3 muestra la respuesta de aloinjertos de tumores NSCLC humanos NCI–H460 s.c. arraigados a Compuesto A y Navelbine solos y en combinación.

La Figura 4 muestra la respuesta de aloinjertos de tumores mamarios MX–1 arraigados a Compuesto A y DOX solos y en combinación.

La Figura 5 muestra la respuesta de aloinjertos de tumores de pulmón no microcítico A549 arraigados a Compuesto A y Gefitinib solos y en combinación.

Descripción Detallada de la Invención

La presente invención se refiere a una combinación que comprende un compuesto de aril–urea que es tosilato de sorafenib con al menos otro agente citotóxico (a) o agente citostático (b) quimioterapéutico que es 5-fluorouracilo o sales farmacéuticamente aceptables de cualquier componente.

Se describe un 5-fluorouracilo y (1) un compuesto de aril–urea puenteado sustituido, o (2) un compuesto de aril–urea puenteado sustituido que tiene al menos una estructura de aril–urea puenteada con uno o más sustituyentes en el anillo remoto, o (3) un compuesto de aril–urea puenteado sustituido con y–carboxamida, o (4) un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I

A – D – B (I) .

En la fórmula I, D es –NH–C (O) –NH–,

A es un resto sustituido de hasta 40 átomos de carbono de la fórmula: –L– (M–L1) q,

donde L es una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros unida directamente a D, L1 comprende un resto cíclico sustituido que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo formador de puentes que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1 a 3; y cada estructura cíclica de L y L1 contiene 0–4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y

B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico, de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura cíclica de 6 miembros unida directamente a D que contiene 0–4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre,

en donde L1 está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por –SO2Rx, –C (O) Rx y – (NRy) Rz,

Ry es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente hetero– átomos seleccionados de N, S y O y opcionalmente halosustituido, hasta per–halo,

Rz es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente hetero– átomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con sustituyentes basados en halógeno, hidroxi y carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno;

Rx es Rz o NRaRb donde Ra y Rb son

a) independientemente hidrógeno,

un resto basado en carbono de hasta 30 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y están sustituidos opcionalmente con halógeno, o

–OSi (Rf) 3, donde Rf es hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono que contiene opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y O y está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi y sustituyentes basados en carbono de hasta 24 átomos de carbono, que contienen opcionalmente heteroátomos seleccionados de N, S y... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de aril-urea y 5-fluorouracilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para tratamiento de un cáncer, en donde dicho compuesto de aril-urea es un una sal tosilato de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil-N '- (4- (2- (N-metilcarbamoil) -4-piridil oxi) fenil) urea.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho cáncer está mediado por la quinasa ref.

3. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho cáncer es cáncer de colon, gástrico, de pulmón, pancreático, de ovario, de próstata, leucemia, melanoma, hepatocelular, renal, glioma, mamario, o de cabeza y cuello.

4. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho medicamento se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que se encuentra en necesidad de ello por suministro oral o por inyección o infusión intravenosa.

5. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho medicamento se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que se encuentra en necesidad de ello en la forma de una tableta, un líquido, un gel tópico, un inhalador de la forma de una composición de liberación sostenida.

6. El uso de la reivindicación 1, en donde la sal tosilato de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil-N '- (4- (2- (Nmetilcarbamoil) -4-piridil oxi) fenil) urea se administra a un paciente en una dosis oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral que puede oscilar desde aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal total.

7. El uso de la reivindicación 1 para inhibición de la proliferación de células de cáncer en un paciente.

8. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de aril-urea se administra simultáneamente con 5fluorouracilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El uso de la reivindicación 8, en donde dicho compuesto de aril-urea y 5-fluorouracilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran en la misma formulación o formulaciones separadas.

10. El uso de rendición 1, en donde dicho compuesto de aril urea se administra secuencialmente con 5fluorouracilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en cualquier orden.

11. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de aril urea se administra en tándem con 5fluorouracilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde dicho compuesto de aril urea puede administrarse a un paciente una o más veces al día durante hasta 28 días consecutivos con la administración concurrente o intermitente de 5-fluorouracilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante el mismo período total de tiempo.

12. Un compuesto de aril-urea, que es una sal tosilato de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil-N '- (4- (2- (Nmetilcarbamoil) -4-piridil oxi) fenil) urea .

Masa del Tumor (mg)

Masa Media del Tumor (mg)

Peso Medio del Tumor

Peso Medio del Tumor (mg)