Compuestos con actividad antiinflamatoria.

Compuestos de fórmula general (I) para el tratamiento de procesos inflamatorios que intervienen en numerosas enfermedades tales como las enfermedades inflamatorias intestinales.

La invención también se refiere a compuestos incluidos en esta fórmula general, y a su procedimiento de obtención.

Compuestos con actividad antiinflamatoria.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general (I) para el tratamiento de procesos inflamatorios que intervienen en numerosas enfermedades tales como las enfermedades inflamatorias intestinales. La invención también se refiere a unos compuestos concretos incluidos en esta fórmula general, a su procedimiento de obtención y su actividad antioxidante en alimentos.

Estado de la técnica anterior La inflamación es un proceso tisular constituido por una serie de fenómenos moleculares, celulares y vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones físicas, químicas o biológicas. Los aspectos básicos que se destacan en el proceso inflamatorio son en primer lugar, la focalización de la respuesta, que tiende a circunscribir la zona de lucha contra el agente agresor. En segundo lugar, la respuesta inflamatoria es inmediata, de urgencia y por tanto, preponderantemente inespecífica, aunque puede favorecer el desarrollo posterior de una respuesta específica. En tercer lugar, el foco inflamatorio atrae a las células inmunes de los tejidos cercanos. Así, la inflamación surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado. Sin embargo, el mayor problema que surge de la inflamación es que la defensa se dirija tanto hacia agentes dañinos como a no dañinos, de manera que provoque lesión en tejidos u órganos sanos.

Clásicamente la inflamación se ha considerado integrada por cinco signos cardinales: calor, rubor, tumor, dolor y pérdida o disminución de la función (función laesa) .

El tipo de tratamiento que se debe aplicar ante una inflamación está supeditado a las características de la zona afectada y a las causas que la hayan provocado.

La inflamación desempeña un papel fundamental en la patogenia de numerosas enfermedades crónicas tales como la artritis reumatoide, asma, diabetes tipo 2, la psoriasis, la esclerosis múltiple, la aterosclerosis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer.

Por ejemplo, la inflamación está implicada en la aterosclerosis tanto en la génesis, desarrollo y ruptura de la placa aterosclerótica como también en su estabilidad y reparación. Por tanto, la aterosclerosis debe considerarse una enfermedad inflamatoria a todos los efectos que está estrechamente relacionada en su evolución con la trombosis. La evidencia demuestra que los niveles circulantes de marcadores inflamatorios/antinflamatorios pueden predecir una respuesta cardiovascular desfavorable tanto en sujetos sanos como en pacientes con enfermedad coronaria establecida. Los desencadenantes de la inflamación en la aterogénesis son los factores de riesgo llamados "clásicos" tales como el tabaquismo, la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, obesidad y diabetes. Estos factores tiene como órgano diana el endotelio, donde las citoquinas, que son capaces de abandonar el torrente sanguíneo, actúan estimulando dicho endotelio y también a los leucocitos con inducción de múltiples moléculas de adhesión en la superficie de las células. La inflamación también contribuye en la fase final que provoca la fisura o erosión de la placa ateroesclerótica. En la estabilidad/inestabilidad de placa, el factor de transcripción nuclear NF-kB juega un papel fundamental en la síntesis de productos implicados en la inestabilidad de la placa. Por último, el macrógafo y la numerosa familia enzimática de las metaloproteinasas inducen la rotura de la matriz fibrosa y la aparición del síndrome coronario agudo tras la activación de la coagulación. Este proceso trombótico que aparece como respuesta a la rotura de la placa lleva consigo la formación de un trombo sobre ésta con la consiguiente oclusión de la luz del vaso sobreviniendo el síndrome coronario agudo.

Otra implicación importante de los procesos inflamatorios se refiere a la asociación de la neuroinflamación con la enfermedad de Alzheimer, lo cual viene avalado por estudios neuropatológicos y epidemiológicos. Estudios clínicopatológicos y de neuroimagen muestran que la inflamación y activación microglial preceden al daño neuronal, y que el estrés oxidativo ocurre previo a la citopatología de la enfermedad de Alzheimer. La IL-1β, el TGF-β y la COX-2 cerebrales están elevadas en la enfermedad de Alzheimer. La evidencia epidemiológica y diversos modelos experimentales muestran que las condiciones pro-inflamatorias promueven el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, mientras que el tratamiento anti-inflamatorio crónico modifica la incidencia de esta enfermedad. Por tanto, una hipótesis que se maneja actualmente es que el daño producido por la acumulación del péptido β-amieloide quizá fuera incluso menor que el producido por la respuesta inflamatoria ante su acumulación.

La relación entre inflamación y cáncer es evidente. Se ha descrito que el 20% de los cánceres se desarrollan en un estatus pro-inflamatorio crónico. Los mediadores y efectores celulares en inflamación son constituyentes importantes del microambiente de los tumores. En algunos tipos de cáncer, las condiciones inflamatorias preceden a la transformación maligna de las células. Por otro lado, en otros tipos de cáncer, lo que ocurren son cambios oncogénicos que inducen un microambiente inflamatorio que promueve el desarrollo tumoral. Actualmente, la relación inflamacióncáncer está sólidamente establecida y la identificación de nuevas moléculas diana relacionadas con la inflamación podría mejorar el diagnóstico y tratamiento de algunos tipos de cáncer.

Cuando la inflamación afecta al tracto gastrointestinal, hablamos de enfermedades intestinales inflamatorias, cuya expresión se aplica generalmente a dos entidades clínicas independientes, a saber, la colitis ulcerosa, y la enfermedad de Crohn. También existe la colitis indeterminada, aunque aún no se considera como entidad independiente.

La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta de forma difusa y continua en diferente extensión a la mucosa del colon. La mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa son tratados médicamente en vez de quirúrgicamente.

La enfermedad de Crohn es también una enfermedad inflamatoria crónica pero, a diferencia de la colitis ulcerosa, puede afectar a cualquier zona del tracto digestivo, desde la boca hasta el ano. Aun cuando las lesiones pueden empezar superficialmente, el proceso inflamatorio se prolonga a través de la pared intestinal hacia los nódulos linfáticos de drenaje. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn recurren en algún momento a la cirugía, pero es habitual el tratamiento médico continuo.

La colitis indeterminada se refiere a la enfermedad intestinal crónica que afecta exclusivamente al colon tras excluir la colitis infecciosa y otras causas de colitis. Las características clínicas, anatomopatológicas y endoscópicas no permiten clasificarla dentro de la colitis ulcerosa, ni de la enfermedad de Crohn.

Dentro de los trastornos funcionales digestivos más frecuentes merece ser destacado el síndrome del intestino irritable (SII) , que conlleva un gran impacto socioeconómico. Actualmente se plantea que el SII sea la antesala de una enfermedad inflamatoria intestinal como la colitis ulcerosa. Se ha descrito un estatus inflamado en mucosa intestinal en sujetos con SII con alta producción de las citoquinas proinflamatorias TNFα e IL-6 y una baja de la anti-inflamatoria IL-10. La mieloperoxidasa también está aumentada en leucocitos de pacientes con SII respecto a sujetos sanos. El SII afecta a todas las edades, más a mujeres que a hombres y en cualquier raza humana. La prevalencia de SII en España se sitúa en torno al 10% de la población cuando se consideran más de dos criterios de los descritos por Manning, y del 3, 3% de acuerdo a los criterios de Roma II. Aún no existen datos sobre cual es la prevalencia del SII de acuerdo a los nuevos criterios de Roma III.

Las enfermedades inflamatorias crónicas intestinales (EII) cursan con períodos de actividad (brotes) , de variable intensidad y gravedad, con períodos de inactividad (remisión) y cuyo tratamiento vendrá determinado fundamentalmente por la gravedad de las manifestaciones clínicas y su extensión anatómica. El principal objetivo es mantener un equilibrio entre la mayor eficacia y los menores efectos secundarios. El tratamiento farmacológico actual de las EII comprende la utilización de anti-inflamatorios (aminosalicilatos...

1. Uso del compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de una composición farmacéutica o alimenticia para el tratamiento y/o prevención de procesos inflamatorios.

donde: R1 es hidrógeno ó el grupo de fórmula general (II) :

donde: R2 es hidrógeno o forma junto con el oxígeno un grupo acilo (-OCO-R3) donde R3 es un grupo alquilo (C1-C22)

o un grupo alquenilo (C2-C22) , y cuando R2 es hidrógeno R1 representa el grupo de fórmula general (II) .

2. Uso del compuesto según la reivindicación 1, donde los anillos de piranosa que forman parte de las estructuras (I) o (II) , se seleccionan, independientemente, entre glucosa, galactosa, manosa o alosa.

3. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, la unión del anillo de piranosa, contenido en las fórmulas general (I) o (II) , al anillo fenólico correspondiente es de estereoquímica alfa o beta.

4. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a3, donde el anillo de piranosa es una glucosa.

5. Uso del compuesto según la reivindicación 4, donde la unidad de glucosa se une con estereoquímica beta al anillo fenólico correspondiente.

6. Uso del compuesto según cualquiera de la reivindicaciones1a5, donde R1 es hidrógeno.

7. Uso del compuesto según las reivindicaciones 1 a 6, donde R2 forma un grupo acilo y R3 es un grupo alquilo (C2-C10) .

8. Uso del compuesto según las reivindicaciones1a7, donde R3 es un grupo alquilo (C3-C7) .

9. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R2 es hidrógeno, R1 representa al compuesto de fórmula general (II) .

10. Uso del compuesto según la reivindicación 1, seleccionados de la lista que comprende trans-resveratrol-3, 5di-O-β-D-glucopiranósido, trans-resveratrol-3-O- (6'-O-butanoil) -β-D-glucopiranósido y trans-resveratrol-3-O- (6'-Ooctanoil) -β-D-glucopiranósido.

11. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde los procesos inflamatorios conducen o están originados por enfermedades inflamatorias, sistémicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas o cáncer.

12. Uso del compuesto según la reivindicación 11, donde la enfermedad inflamatoria sistémica es la artritis.

13. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde los procesos inflamatorios están relacionados con procesos infecciosos provocados por microorganismos.

14. Uso de los compuestos según la reivindicación 13, donde los microorganismos se pueden seleccionar de la lista que comprende virus, E. coli O157, Salmonella enteritidis o Listeria monocytogenes.

15. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como antioxidantes alimenticios.

16. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde los procesos inflamatorios son enfermedades inflamatorias del tracto digestivo.

17. Uso del compuesto según la reivindicación 16, donde las enfermedades inflamatorias son del intestino.

18. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, donde las enfermedades inflamatorias del tracto digestivo se seleccionan de la lista que comprende el síndrome de intestino irritable, colitis indeterminada, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

19. Compuesto de fórmula general (III)

donde: R3 está descrito en la reivindicación 1.

20. Compuesto según la reivindicación 19, donde el anillo de piranosa es una glucosa.

21. Compuesto según la reivindicación 20, donde la glucosa se une con estereoquímica beta al anillo fenólico.

22. Compuesto según las reivindicaciones 19 a 21, donde R3 es un grupo alquilo (C2-C10) .

23. Compuesto según las reivindicaciones 19 a 22, donde R3 es un grupo alquilo (C3-C7) .

24. Compuesto según la reivindicación 23, trans-resveratrol-3-O- (6'-O-butanoil) -β-D-glucopiranósido.

25. Compuesto según la reivindicación 23, trans-resveratrol-3-O- (6'-O-octanoil) -β-D-glucopiranósido.

26. Procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula (III) según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, que comprende:

a. mezclar el compuesto (IV) :

con un compuesto de fórmula R3-COO-R4, en presencia de una lipasa, donde: R3 se describe en cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25 y R4 es hidrógeno o un grupo activador de la formación de enlace éster.

27. Procedimiento según la reivindicación 26, donde la lipasa es de Candida Antarctica, Aspergillus níger, Candida rugosa, Pseudomonas cepacia, Rhizomucor miehei o Thermomyces Lanuginosus.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, donde la lipasa es de Thermomyces Lanuginosus.

29. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, donde la lipasa está inmovilizada.

30. Procedimiento según la reivindicación 29, donde la lipasa está inmovilizada en sílice.

31. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30, en el que la mezcla se realiza en un disolvente orgánico.

32. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que la mezcla se realiza en acetona, dietil-éter, diisopropil-éter, metil tert-butil éter, tert-butanol, alcohol tert-amílico o alcohol tert-pentílico o mezclas de alguno de éstos con hexano, pentano, ciclohexano, piridina o tolueno.

33. Procedimiento según la reivindicación 32, en el que la mezcla de reactivos se realiza en tert-butanol.

34. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, donde la mezcla se calienta a una temperatura de entre 30º C y 70º C.

35. Procedimiento según la reivindicación 26, donde R4 contiene un grupo vinilo.

36. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, para la elaboración de un medicamento.

37. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, para la elaboración de una composición alimenticia.

38. Uso del compuesto según la reivindicación anterior, donde la composición alimenticia se puede seleccionar de entre un alimento, complemento alimenticio, alimento funcional o nutracéutico.

39. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, como antioxidantes.

40. Uso del compuesto según la reivindicación anterior, para prevenir oxidaciones en alimentos.

41. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

42. Composición farmacéutica según la reivindicación anterior, donde el compuesto es de fórmula general (III) .

43. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 41 o 42, que además comprende otro principio activo.

44. Composición alimenticia que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) .

45. Composición alimenticia según la reivindicación anterior, donde el compuesto es de fórmula general (III) .

46. Uso del compuesto de fórmula (I) descrito según la reivindicación 5, como vehículo para incrementar la presencia de resveratrol en el tracto intestinal.

47. Uso del compuesto de fórmula (I) descrito según la reivindicación 5, para la modulación de la microbiota intestinal, incrementando la población intestinal de bifidobacterias, lactobacilos y disminuyendo la de población de patógenos.

48. Uso del compuesto de fórmula general (III) según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, como vehículo para incrementar la presencia de resveratrol en el tracto intestinal.

49. Uso del compuesto de fórmula general (III) según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, para la modulación de la microbiota intestinal, incrementando la población intestinal de bifidobacterias, lactobacilos y disminuyendo la de población de patógenos.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 200931169

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 15.12.2009

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : A61K31/7024 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 200931169

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, REGISTRY, HCAPLUS, XPESP, BIOSIS, MEDLINE, NPL, EMBASE

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OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 200931169

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 14.04.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

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OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 200931169

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La presente solicitud se refiere a compuestos derivados del resveratrol glucósido de fórmulas I y III, composiciones farmacéuticas que los contienen, procedimiento de obtención y su uso para la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de procesos inflamatorios, donde la enfermedad es la artritis, enfermedades inflamatorias del tracto digestivo y como antioxidantes. Así mismo se reivindica el uso para preparar un complemento alimenticio, alimento funcional o nutracéutico.

Los documentos D1-D3 se refieren a formulaciones farmacéuticas del resveratrol entre ellas de derivados como el resveratrol glucósido y su utilización en el tratamiento de alteraciones inflamatorias del sistema respiratorio (documento D2) y de la piel (documento D1) y en patologías del ojo (documento D3) .

Los compuestos de fórmulas I o III no aparecen descritos en ninguno de los documentos citados y por tanto tampoco su utilización en el tratamiento de procesos inflamatorios y como antioxidantes a que se refieren las reivindicaciones de la presente solicitud.

Por lo tanto, se considera que la materia correspondiente a las reivindicaciones 1-49 de la presente solicitud presenta novedad y actividad inventiva según los artículos 6.1 y 8.1 de la L.P

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