COMPUESTO DE 3,4-DIHIDRO-1H-ISOQUINOLINA TRISUBSTITUIDA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO.

Compuesto de 3,4-dihidro-1h-isoquinolina trisubstituida, procedimiento para su preparación y su uso Campo de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula 7*acetato (véase abajo), un procedimiento para su preparación, y su uso para la preparación del compuesto de la fórmula I. Además, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de clorhidrato de almorexant, es decir, el compuesto 3,4-dihidro-1H-isoquinolina tetra-substituido de la fórmula I*HCl, y nuevos intermedios. Almorexant es conocido del documento WO 2005/118548 y Nat. Med. (2007), 13, 150-155 y es especialmente útil como antagonista del receptor de orexina. Puede ser obtenido a través de una síntesis de etapa múltiple. El intermedio clave en la síntesis de almorexant es el derivado 3,4-dihidroisoquinolina 1-substituido de la fórmula 7. Por lo tanto, almorexant puede ser preparado mediante la ciclación del N-fenetil-propionamida con POCl3, seguida por la hidrogenación de transferencia enantioselectiva en presencia de un complejo de Ru (II) quiral que conduce al compuesto de la fórmula 7, y acoplamiento del último con el tosilato correspondiente. Una familia de catalizadores asimétricos de hidrogenación de ferrocenilo tales como complejos metálicos de transición con el ligando Taniaphos disponible en el mercado (S)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)--(dimetilamino)-2-(diciclohexilfosfino)bencil]ferroceno (que actualmente se describe incorrectamente como (R)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)--(dimetilamino)-2- (diciclohexilfosfino)bencil]-ferroceno en el catálogo comercial) primero fue descrito por T. Ireland y col. en Angew. Chem. J. Int. Ed. (1999), 38, 3212, aunque con una configuración absoluta incorrecta con respecto al grupo ferrocenilo que fue considerado (S) en lugar de (R). Compuestos similares fueron descritos poco tiempo después en el documento WO 00/37478. Años más adelante, Fukuzawa y col. (Eur. J. Org. Chem. (2007), 5540-5545) demostró que la configuración de ferrocenilo descrita en el artículo de T. Ireland y col. era incorrecta y que la configuración absoluta del grupo ferrocenilo era realmente (R) y no (S), después de lo cual una errata correspondiente fue publicada por T. Ireland y col. (Angew. Chem. J. Int. Ed. (2008), 47, 3666). Ahora se ha encontrado asombrosamente que el compuesto de la fórmula 7*acetato ha mejorado las propiedades sobre el análogo de HCl, y que el compuesto de la fórmula I se puede fabricar de una forma mejorada mediante el procedimiento 2   de la presente invención que usa catalizadores de hidrogenación de ferrocenilo asimétricos similares a los descritos primero por T. Ireland y col. Efectos técnicos sorprendentes adicionales se describen en la descripción. Varias realizaciones de la invención se presentan a continuación: i) el compuesto de la fórmula 7*acetato ii) un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato cuyo procedimiento comprende la reacción del compuesto de la fórmula 7 con ácido acético, para obtener el compuesto de la fórmula 7*acetato. iii) un procedimiento de conformidad con la realización ii), para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato, caracterizado en que el compuesto de la fórmula 7 se preparara mediante hidrogenación del compuesto de la fórmula 4 3   en presencia de bis[cloro-1,5-ciclooctadieno-iridio], (S)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)--(dimetilamino)-2- (diciclohexilfosfino)bencil]-ferroceno, yodo y un disolvente, bajo presión de hidrógeno de 1-200 bares (100 20.000 kPa), para obtener el compuesto de la fórmula 7. iv) un procedimiento de acuerdo con las realizaciones ii) o iii), para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato, caracterizado por que el compuesto de la fórmula 4 se preparara mediante la reacción del compuesto de la fórmula 4*mesilato con una base, para obtener el compuesto de la fórmula 4. v) un procedimiento de acuerdo con la realización ii), en el que la reacción se realiza con 0,9 a 1,3 equivalentes de ácido acético. vi) un procedimiento de acuerdo con la realización iii), en el que la cantidad de yodo comparada con la cantidad de Ir está entre 0,2 y 10 equivalentes molares. vii) un procedimiento de acuerdo con la realización iii) o vi), en el que la relación molar entre Ir y el ligando quiral está entre 0,5:1 y 1:0,5. viii) un procedimiento de acuerdo con una de las realizaciones iii), vi) y vii), en el que la presión de hidrógeno está entre 1 y 50 bares (100 a 5.000 kPa). ix) un procedimiento de acuerdo con la realización iv), en el que la cantidad de base está entre 0,9 y 1,5 equivalentes molares. x) el uso del compuesto de la fórmula 7*acetato 4   para la preparación del compuesto de la fórmula I*HE Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de varios restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención o de otros términos usados en la presente memoria descriptiva y están previstos para aplicarse uniformemente a través de la memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que de lo contrario una definición expresamente establecida proporcione una definición diferente: El término alcohol alifático C 1-4 como se usa en la presente memoria descriptiva significa residuos de alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen 1 a 4 átomos de carbono con un grupo hidroxi, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol o terc-butanol. Los alcoholes alifáticos C1-4 preferidos son metanol o etanol. El término hidrocarburo alifático C 4-8 como se usa en la presente memoria descriptiva significa hidrocarburos alifáticos de cadena lineal o ramificada que contienen 4 a 8 átomos de carbono, tales como butano, isobutano, terc-butano, pentano, hexano, heptano u octano. Los isómeros correspondientes también son abarcados por el término hidrocarburo alifático C 4-8. Siempre que el símbolo * esté seguido por la expresión acetato, mesilato, HCl, CH3SO3H o CH3COOH, significa la sal correspondiente del compuesto después de lo cual se coloca esta combinación. Por ejemplo, la expresión el compuesto de la fórmula 7*acetato significa sal de acetato del compuesto de la fórmula 7. Las abreviaturas ee, % mol, % en peso y RT se refieren respectivamente al exceso enantiomérico de una mezcla enantiomerica, al porcentaje molar de una mezcla, al porcentaje en peso de una mezcla y a la temperatura ambiente. Las abreviaturas Ac y MIBK se refieren respectivamente al grupo acetilo y a metilisobutilcetona. A menos que sea usado con respecto a temperaturas, el término aproximadamente colocado antes de un valor numérico X se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X más el 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el término aproximadamente colocado antes de una temperatura Y se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C.   La presente invención además se describe mediante los esquemas de reacción 1-5. Esquema de reacción 1: En la etapa a de la reacción, el ácido 4-trifluorometilcinámico disponible en el mercado es hidrogenado en presencia de Pd/C para obtener el compuesto de la fórmula 1. Los disolventes apropiados son alcoholes alifáticos C1-4 y mezclas de alcoholes alifáticos C1-4 con agua. El disolvente preferido es metanol. La hidrogenación puede ser realizada entre 0,9 a 15 bares (1500 kPa), preferiblemente a 2 bares (200 kPa), en presencia del 0,15 % al 5 % en peso de un catalizador de Pd/C al 5 % (preferiblemente Pd/C al 2 % peso, que tiene paladio al 5 % en carbón vegetal). La reacción se realiza a una temperatura de reacción entre 0 °C, hasta el punto de ebullición correspondiente del disolvente respectivo usado, preferiblemente entre 15 °C y 25 °C. En la etapa b de la reacción, el compuesto de la fórmula 1 se hace reaccionar con metanol en presencia de un ácido (tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido sulfúrico, preferiblemente en presencia de ácido sulfúrico) para obtener el éster correspondiente de la fórmula 2. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de H2SO4 al 5 % mol, a una temperatura de reacción entre 50 °C y 80 °C (preferiblemente en el punto de ebullición de la mezcla). En una realización preferida de la reacción, el compuesto de la fórmula 1 no es aislado después de la etapa a (solamente el catalizador es extraído mediante filtración), y la reacción se continúa con la etapa b. La ventaja técnica de la etapa b, comparada con la técnica anterior, es que combina dos etapas químicas. Esquema de reacción 2: En la etapa c de la... [Seguir leyendo]

2. Procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato cuyo procedimiento comprende la reacción del compuesto de la fórmula 7 con ácido acético, para obtener el compuesto de la fórmula 7*acetato. 3. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 7 se preparara mediante hidrogenación del compuesto de la fórmula 4 21   en presencia de bis[cloro-1,5-ciclooctadieno-iridio], (S)-1-diciclohexilfosfino-2-[(S)--(dimetilamino)-2- (diciclohexilfosfino)bencil]-ferroceno, yodo y un disolvente, bajo presión de hidrógeno de 1-200 bar (100 20.000 kPa), para obtener el compuesto de la fórmula 7. 4. Procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 2 o 3, para la preparación del compuesto de la fórmula 7*acetato, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 4 se preparara mediante la reacción del compuesto de la fórmula 4*mesilato con una base, para obtener el compuesto de la fórmula 4. 5. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, en el que la reacción se realiza con 0,9 a 1,3 equivalentes de ácido acético. 6. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, en el que la cantidad de yodo comparada con la cantidad de Ir está entre 0,2 y 10 equivalentes por mol. 7. Procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 3 o 6, en el que la relación molar entre Ir y el ligando quiral está entre 0,5:1 y 1:0,5. 8. Procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 3, 6 y 7 en el que la presión de hidrógeno está entre 1 y 50 bares (100 y 5.000 kPa). 9. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, en el que la cantidad de base está entre 0,9 y 1,5 equivalentes por mol. 10. El uso del compuesto de la fórmula 7*acetato 22   para la preparación del compuesto de la fórmula I*HCl 23