COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE UN TUMOR DE PULMÓN.

Composiciones y métodos para el diagnóstico y tratamiento de un tumor de pulmón CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente memoria se refiere a composiciones de materia útil para el diagnóstico y tratamiento de un tumor en mamíferos y a métodos de utilización de estas composiciones de materia para los mismos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] Los tumores malignos (cáncer) son la segunda causa de muerte en los Estados Unidos, después de las enfermedades del corazón (Boring et al., CA Cancer J Clin., 43:7 [(1993]). El cáncer se caracteriza por el incremento en el número de células anormales, o neoplásicas, derivadas de un tejido normal que proliferan para formar una masa tumoral, la invasión de tejidos adyacentes por estas células tumorales neoplásicas, y la generación de células malignas que finalmente se extienden a través de la sangre o el sistema linfático hasta nódulos linfáticos regionales y hasta puntos distantes a través de un proceso llamado metástasis. En un estado canceroso, una célula prolifera bajo condiciones en las que no crecerían células normales. El cáncer se manifiesta en una gran variedad de formas, caracterizadas por diferentes grados de invasión y agresividad. [0003] En los intentos por descubrir dianas celulares eficaces para el diagnostico y la terapia contra el cáncer, los investigadores han buscado identificar polipéptidos transmembrana u otros polipéptidos asociados a membranas que se expresan específicamente en la superficie de uno o más tipos particulares de células cancerosas en comparación con una o más células no cancerosas normales. A menudo, dichos polipéptidos asociados a membrana se expresan de manera más abundante en la superficie de las células cancerosas en comparación con la superficie de las células no cancerosas. La identificación de dichos polipéptidos antígenos de la superficie celular asociados a tumores ha proporcionado la capacidad de reconocer específicamente células cancerosas para la destrucción a través de terapias basadas en anticuerpos. En este aspecto, cabe indicar que la terapia basada en anticuerpos se ha demostrado muy eficaz en el tratamiento de ciertos cánceres. Por ejemplo, HERCEPTIN® y RITUXAN® (ambas de Genentech Inc, South San Francisco, California) son anticuerpos que se han utilizado satisfactoriamente para tratar el cáncer de mama y el linfoma de no Hodgkin, respectivamente. Más específicamente, HERCEPTIN® es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante que se une selectivamente al dominio extracelular del protooncogén del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Se observa la sobreexpresión de la proteína HER2 en el 25-30% de cánceres de mama primarios. RITUXAN® es un anticuerpo monoclonal murino/humano quimérico modificado genéticamente dirigido contra el antígeno CD20 hallado en la superficie de linfocitos B normales y malignos. Estos anticuerpos se producen recombinantemente en células CHO. [0004] En otros intentos por descubrir dianas celulares eficaces para el diagnostico y la terapia contra el cáncer, los investigadores han buscado identificar (1) polipéptidos no asociados a membrana que son producidos específicamente por uno o más tipos particulares de células cancerosas en comparación a por uno o más tipos particulares de células normales no cancerosas, (2) polipéptidos que son producidos por células cancerosas en un nivel de expresión que es significativamente más elevado que el de una o más células normales no cancerosas, o (3) polipéptidos cuya expresión está limitada específicamente a sólo un tipo de tejido (o a un número muy limitado de diferentes tejidos) tanto en estado canceroso como no canceroso (por ejemplo, tejido de próstata normal y de tumor de próstata). Dichos polipéptidos pueden permanecer localizadas intracelularmente o se puede secretar por la célula cancerosa. Además, dichos polipéptidos pueden expresarse no por la propia célula cancerosa, sino por células que producen y/o secretan polipéptidos que tienen un efecto potenciador o un efecto de aumento del crecimiento en células cancerosas. Dichos polipéptidos secretados son a menudo proteínas que proporcionan células cancerosas con una ventaja de crecimiento sobre las células normales e incluyen cosas, tales como factores angiogénicos, factores de adhesión celular, factores de crecimiento, y similares. Se esperaría que la identificación de antagonistas de dichos polipéptidos no asociados a membrana sirviera como agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de dichos cánceres. Además, la identificación del patrón de expresión de dichos polipéptidos sería útil para el diagnóstico y el tratamiento de cánceres particulares en mamíferos. [0005] A pesar de los avances identificados anteriormente en la terapia del cáncer de mamífero, existe una gran necesidad para agentes de diagnóstico y terapéuticos adicionales capaces de detectar la presencia de un tumor en un mamífero y para inhibir de manera eficaz el crecimiento de células neoplásicas, respectivamente. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es identificar: (1) polipéptidos asociados a la membrana celular que se expresan de manera más abundante en uno o más tipos de células cancerosas en comparación con células normales o en otras células cancerosas diferentes, (2) polipéptidos no asociados a membrana que son producidos específicamente por uno o más tipos particulares de células de cáncer (o por otras células que producen polipéptidos que tienen un efecto potenciador en el crecimiento de células cancerosas) en comparación con uno o más tipos particulares de células normales no cancerosas, (3) polipéptidos no asociados a membrana que son producidos por células cancerosas en un nivel de expresión que es significativamente superior que el de una o más células no cancerosas normales, o (4) polipéptidos, cuya expresión está específicamente limitada a sólo un único (o 2   un número muy limitado) de tipos de tejidos diferentes tanto en estado canceroso como no canceroso (por ejemplo, tejido de próstata normal y tumor de próstata), y utilizar estos polipéptidos, y sus ácido nucleicos codificantes, para producir composiciones de materia útiles en el tratamiento terapéutico y la detección diagnóstica de cáncer en mamíferos. También es un objetivo de la presente invención identificar polipéptidos asociados a membrana celular, secretados o intracelular, cuya expresión está limitada a un único tejido o un número muy limitado de los mismos, y utilizar estos polipéptidos y sus ácidos nucleicos codificantes, para producir composiciones de materia útiles en el tratamiento terapéutico y la detección diagnóstica del cáncer en mamíferos. [0006] Yin et al (Cancer Immunity (2008) 8, 1-9) y WO 96/ 40295 describen el anticuerpo MX35, que se une a TAT211 descrito aquí. MEX35 se desarrolló como un anticuerpo contra cáncer de ovario. El marcaje de células de tumor de ovario utilizando MX35 marcado radioactivamente se describe en Rubin et al (Gynecologic Oncology (1993) 51, 61-66). Realizaciones [0007] En la presente memoria, los solicitantes describen la identificación de varios polipéptidos celulares (y sus ácidos nucleicos codificantes o fragmentos de los mismos) que son expresados en mayor grado en la superficie de o por uno o más tipos de células cancerosas en comparación con la superficie de o por uno o más tipos de células no cancerosas normales. Alternativamente, dichos polipéptidos son expresados por células que producen y/o secretan polipéptidos que tienen un efecto potenciador o aumentador del crecimiento en células cancerosas. De nuevo, alternativamente, dichos polipéptidos pueden no ser expresados por células tumorales y células normales de sólo un tipo de tejido o un número muy limitado de tejidos (preferiblemente tejidos que no son esenciales para la vida, por ejemplo, la próstata, etc.). [0008] Todos los polipéptidos anteriores se refieren aquí como polipéptidos antigénicos diana asociados a tumores (polipéptidos TAT) y se espera que sirvan como dianas eficaces para la terapia y el diagnóstico contra el cáncer en mamíferos. [0009] También se describe aquí una molécula de ácido nucleico aislada que tiene una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido antigénico diana asociado a tumores o fragmento del mismo (un polipéptido TAT). [0010] La molécula de ácido nucleico aislada puede comprender una secuencia de nucleótidos que tiene por lo menos aproximadamente un 80% de identidad en la secuencia de ácidos nucleicos, alternativamente por lo menos aproximadamente un 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ó 100% de identidad de la secuencia de ácidos nucleicos con (a) una molécula de ADN que codifica un polipéptido... [Seguir leyendo]

1. Anticuerpo que se une a un polipéptido antigénico diana asociado a tumor 211 (TAT211) de SEC ID NO: 107, para utilizar en un método de inducción de muerte de una célula de cáncer de pulmón que expresa dicho polipéptido, en el que dicho anticuerpo está conjugado con un agente inhibidor del crecimiento o un agente citotóxico. 2. Anticuerpo que se une a un polipéptido antigénico diana asociado a tumor 211 (TAT211) de SEC ID NO: 107, para utilizar en un método para la prevención o el tratamiento de un tumor de pulmón en un mamífero, en el que el tumor comprende células que expresan dicho polipéptido antigénico diana asociado a tumor (TAT) de SEC Id No: 107, y en el que dicho anticuerpo está conjugado con un agente inhibidor del crecimiento o un agente citotóxico. 3. Anticuerpo para utilizar según la reivindicación 2, en el que dicho tratamiento induce la disminución de tamaño del tumor de pulmón. 4. Anticuerpo para utilizar según la reivindicación 2, en el que dicho tratamiento induce la muerte de células del tumor de pulmón. 5. Anticuerpo que se une a un polipéptido antigénico diana asociado a tumor 211 (TAT211) de SEC ID NO: 107, para utilizar en un método para la prevención o el tratamiento de un trastorno proliferativo de pulmón, en el que dicho anticuerpo está conjugado con un agente inhibidor del crecimiento o un agente citotóxico. 6. Anticuerpo para utilizar según la reivindicación 5, en el que dicho trastorno proliferativo de pulmón es cáncer de pulmón. 7. Anticuerpo para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho agente citotóxico es una toxina. 8. Método de diagnóstico de la presencia de un tumor de pulmón en un mamífero, comprendiendo dicho método poner en contacto una muestra de prueba de células de tejido de pulmón obtenidas de dicho mamífero con un anticuerpo que se une a la proteína TAT211 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID No: 107 y detectar la formación de un complejo entre dicho anticuerpo y dicha proteína en la muestra de prueba, en el que la formación de un complejo es indicativa de la presencia de un tumor de pulmón en dicho mamífero. 9. Método según la reivindicación 8, en el que dicho anticuerpo está marcado para su detección. 10. Método según la reivindicación 9, en el que dicha muestra de prueba de células de tejido se obtiene de un individuo sospechoso de tener un tumor de pulmón canceroso. 11. Método de diagnóstico de la presencia de un tumor en un mamífero, comprendiendo dicho método determinar el nivel de expresión de un gen que codifica una proteína que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID NO: 107, en una muestra de prueba de células de tejido obtenida de dicho mamífero y en una muestra de control de células normales conocidas del mismo origen de tejido, en el que un nivel más elevado de expresión de dicha proteína en la muestra de prueba, en comparación con la muestra de control, es indicativo de la presencia de tumor en el mamífero del que se obtuvo la muestra de prueba. 12. Método según la reivindicación 11, en el que la etapa de determinación del nivel de expresión de un gen que codifica dicha proteína comprende: a) utilizar un oligonucleótido en un análisis de hibridación in situ o RT-PCR; o b) utilizar un anticuerpo en un análisis por inmunohistoquímica o transferencia Western. 13. Método según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que el tumor en un tumor de pulmón o un tumor de ovario. 14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un anticuerpo para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, cuyo anticuerpo está conjugado con un agente inhibidor del crecimiento o un agente citotóxico, en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. 104   Figura 29   Figura 107 106