Ácido lipoteicoico T para uso en el tratamiento de efusión pleural o neumotórax.

Composiciones que comprende ácido lipoteicoico para uso en el tratamiento de la efusión pleural o neumotórax.

La presente invención se refiere a ácido lipoteicoico T para uso en el tratamiento de la efusión pleural o neumotórax. La presente invención se refiere al uso de ácido lipoteicoico T (LTA-T) en la elaboración de un medicamento para tratar la efusión pleural o neumotórax. La presente invención se refiere además a un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende ácido lipoteicoico T e instrucciones que indican que la composición es para uso como agente de pleurodesis. Además, la presente invención se refiere a un método para tratar la efusión pleural o el neumotórax, que comprende administrar ácido lipoteicoico T a un sujeto.

Cada año, más de medio millón de pacientes en países occidentales requieren la adherencia de sus membranas pleurales parietal y visceral, adhiriendo el pulmón a la pared del tórax (pleurodesis) para controlar acumulaciones indeseadas de fluido o aire en el espacio pleural (el espacio entre el pulmón y la pared del tórax) , inducidas por una serie de enfermedades.

El drenaje terapéutico es eficaz para tratar la disnea causada por el fluido pleural, pero la mayoría de las efusiones se repiten después de un solo drenaje (Antunes G et al) , Thorax 2003; 58 Suppl 2:ii29-ii38) y requieren un nuevo y doloroso drenaje o adherencia del pulmón a la pared del tórax mediante pleurodesis, que exige aproximadamente una semana de hospitalización. Actualmente, no existen tratamientos intrapleurales autorizados para la efusión pleural o neumotórax. Los agentes que se utilizan en la actualidad para tratar la efusión pleural o el neumotórax no están autorizados para estas indicaciones. El agente más frecuentemente utilizado es talco en polvo de gradomédico, esterilizado. Éste es eficaz solo parcialmente (causa una pleurodesis eficaz solamente en aproximadamente 70% de los pacientes con efusión pleural en el largo plazo y aproximadamente 90% de los pacientes con neumotórax) , su utilización provoca mucho dolor (Tschopp JM et al., Eur Respir J 2002; 20 (4) :1003-1009, Stefani A et al., Eur J Cardiothorac Surg 2006; 30 (6) :827-832) y en ocasiones puede causar depresión fatal de los niveles de oxígeno en la sangre, en algunos casos potencialmente mortal, debido a la inflamación pulmonar en pacientes que lo reciben (por ejemplo, Campos JR, Werebe EC, Vargas FS, Jatene FB, Light R. W. Lancet 1997; 394:251-252. y Maskell NA et al., Am J Respir Crit Care Med 2004; 170 (4) :377-382) . Esta complicación se presenta en más de 1% de los pacientes que reciben pleurodesis con talco estándar (Dresler CM, Olak J, Herndon JE, Richards WG, Scalzetti E, Fleishman SB et al. Chest 2005; 12 7 (3) :909-915) .

Por lo tanto, existe una clara necesidad de un nuevo agente de pleurodesis eficaz, que tenga efectos colaterales reducidos.

La presente invención se refiere al tratamiento de afecciones en las que la membrana pleural se ha separado de la pared del tórax. Esto incluye el tratamiento de la efusión pleural, donde el fluido se acumula en el espacio entre la membrana pleural y la pared del tórax y el neumotórax, donde se acumula aire en el espacio entre la membrana pleural y la pared del tórax.

El primer aspecto de la presente invención provee ácido lipoteicoico T (LTA-T) para uso en el tratamiento de la efusión pleural o neumotórax.

LTA-T es un motivo de la pared celular de patógenos grampositivos que permite que el patógeno sea reconocido inmunológicamente por la unión a receptores de tipo Toll en la superficie celular.

LTA-T es altamente pro-inflamatorio en modelos animales de septicemia, mediando sus efectos a través de la vía de los receptores de tipo Toll (vía TLR-2) , que activa la señalización de NF-Kº. LTA-T se describe en el documento US

6.114.161 para uso como preparación antitumoral.

Todos los aspectos del LTA-T del documento US 6.114.161 se incorporan por referencia a la presente memoria.

La presente invención también incluye cualquier sustancia que se una a TLR2 e induzca inflamación, para tratar la efusión pleural o el neumotórax. Dicha sustancia incluye peptidoglucano, LPS atípico, MALP-2 y MALP-404 (lipoproteínas) , Osp A, porina, mezclas de antígenos, LcrV, lipomannan, anclaje GPI, lisofosfatidilserina, lipofosfoglucano (LPG) , zymosan, hsp60 y hemaglutinina.

El LTA-T es sensibilizado por las células inflamatorias y desencadena inflamación. La presente invención demuestra por primera vez que la inflamación inducida por LTA-T conduce a la adhesión terapéuticamente útil entre las membranas pleurales. Esta inflamación estimula la producción de fibrina dentro de la cavidad pleural, que es luego invadida por tejido cicatricial (colágeno) , adhiriendo las membranas pleurales. Esta adherencia de las membranas pleurales previene la acumulación de fluido o aire indeseado en la cavidad pleural, que causa disnea y otras complicaciones médicas.

La efusión pleural es exceso de fluido que se acumula en la cavidad pleural, el espacio lleno de fluido que rodea los pulmones. Las efusiones pleurales pueden ser causadas por una serie de enfermedades o dolencias distintas, tales como cáncer, insuficiencia cardiaca, enfermedades que causan niveles bajos de proteínas sanguíneas (por ejemplo cirrosis hepática y síndrome nefrótico) , neumonía bacteriana, tuberculosis, embolia pulmonar y enfermedades que causan inflamación pleural (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea y otras enfermedades autoinmunitarias) , hemorragia (con frecuencia debida a traumatismo de tórax) , quilotórax, infusión accidental de fluidos, ruptura esofágica o enfermedad pancreática, absceso intra-abdominal, artritis reumatoidea, efusión pleural por amianto, síndrome de Meig y síndrome de hiperestimulación ovárica.

El neumotórax es aire en la cavidad pleural. Puede ser causado por una diversidad de enfermedades y dolencias, tales como herida penetrante en el tórax, barotraumatismo a los pulmones, patologías crónicas del pulmón que incluyen enfisema, asma, infecciones agudas, acupuntura, infecciones crónicas tales como tuberculosis, cáncer y neumotórax catamenial (debido a endometriosis en la cavidad torácica) , y puede también surgir sin enfermedad pulmonar subyacente significativa en la forma de un neumotórax espontáneo primario.

El LTA-T puede tener la forma de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria como parte de esta invención.

En la presente invención, un sujeto que se ha de tratar puede padecer una o más de estas enfermedades/dolencias o cualquier otra enfermedad/dolencia en la que ha ocurrido efusión pleural o neumotórax.

En una realización de la invención, el LTA-T se pude utilizar junto con otro agente de pleurodesis. La administración de LTA-T y otros agentes de pleurodesis puede ser simultánea, separada y/o secuencial.

Un agente de pleurodesis es cualquier agente administrado en el espacio pleural que puede utilizarse para tratar la efusión pleural o el neumotórax.

El otro agente de pleurodesis puede ser talco intrapleural, rninociclina, Comebacterium parvum, doxiciclina, tetraciclina, acetato de metilprednisolona, fluorouracilo, bleomicina, interferón-B, mitomicina-C, cisplatino, doxorrubicina, TGF-beta, quinacrina, 2% polidocanol, OK-432, Streptococcus pyogenes, adhesivo de tejido de fibrina, povidona yodada (Betadine) , yoduro de plata, sulfato de bario, plidocanol, etopósido o ipovidona, o cualquier otra sustancia administrada al espacio pleural para controlar el fluido o el aire pleural en el espacio pleural.

Según la presente invención, LTA-T para pleurodesis se administra por vía intra-pleural. Si se administra LTA-T con otro agente de pleurodesis, ambos se administran preferiblemente intra-pleuralmente.

El segundo aspecto de la invención es un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende LTA-T e instrucciones que indican que la composición es para uso como agente de pleurodesis. Un agente de pleurodesis es un agente para tratar la efusión pleural o el neumotórax, preferiblemente por administración intra-pleural.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden suministrar como parte de una composición farmacéutica estéril que normalmente incluirá un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta composición farmacéutica puede tener cualquier forma adecuada. Puede... [Seguir leyendo]

1. Ácido lipoteicoico T para uso en el tratamiento de efusión pleural o neumotórax.

2. Ácido lipoteicoico T para uso según la reivindicación 1, en el que el ácido lipoteicoico T se administra en combinación con otro agente de pleurodesis.

3. Uso de ácido of lipoteicoico T en la elaboración de un medicamento para tratar la efusión pleural o el neumotórax.

4. El uso de ácido lipoteicoico T según la reivindicación 3, en el que el ácido lipoteicoico T se administra en combinación con otro agente de pleurodesis.

5. Ácido lipoteicoico T para uso según la reivindicación 1, en la forma de una composición farmacéutica.

6. Ácido lipoteicoico T para uso según la reivindicación 2, en el que el otro agente de pleurodesis es talco

intrapleural, minociclina, Cornebacterium parvum, doxiciclina, tetraciclina, acetato de metilprednisolona, fluorouracilo, bleomicina, interferón-B, mitomicina-C, cisplatino, doxorrubicina, TGF-beta, quinacrina, 2%

polidocanol, OK-432, Streptococcus pyogenes, adhesivo del tejido de fibrina, povidona yodada (Betadine) , yoduro de plata, sulfato de bario, plidocanol, etopósido o ipovidona.

7. Ácido lipoteicoico T para uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 6, en el que el ácido lipoteicoico T y el 15 otro agente de pleurodesis se administran simultánea, separada y/o secuencialmente.