Composiciones para uso en el tratamiento del síndrome mielodisplástico.

Una composición que comprende ezatiostat o una de sus sales para uso en tratar un síndromemielodisplástico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA-metiltransferasa,

en donde seadministra a dicho paciente lenalidomida antes de y/o simultáneamente con la administración de dicha composición.

Composiciones para uso en el tratamiento del síndrome mielodisplástico.

Campo de la invención La invención se refiere a composiciones para uso en el tratamiento del síndrome mielodisplástico.

Fundamento de la invención El (los) síndrome (s) mielodisplástico (s) [abreviadamente MDS por la expresión inglesa Myelodyspolastic syndrome (s) ] se refiere (n) a un grupo heterogéneo de trastornos de las células madres hematopoyéticas caracterizado por hematopoyesis ineficaz (producción de glóbulos rojos) que implica unos o más linajes celulares (glóbulos rojos, leucocitos o plaquetas) y un riesgo variable de transformación en leucemia mieloide aguda (abreviadamente AML por la expresión inglesa Acute Myeloid Leukemia) . Este síndrome se hace más común con la edad. Se estima que la MDS afecta aproximadamente a 300.000 personas en todo el mundo. De acuerdo con la American Cancer Society, solo en los Estados Unidos se diagnostican cada año 10.000 a 20.000 nuevos casos de MDS. Las tasas de supervivencia usando las terapias habituales varían desde 6 meses a 6 años en pacientes que requieren frecuentemente transfusiones de sangre para tratar la enfermedad.

Actualmente, han sido aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) tres fármacos para tratar la MDS. La lenalidomida está indicada para el tratamiento de pacientes con MDS dependientes de transfusiones, que tienen la deleción 5q (abreviadamente del (5q) , y enfermedad de riesgo inferior, mientras que la azacitidina y la decitabina están aprobadas para todas las categorías. Con la excepción de los pacientes con del (5q) , la tasa de respuesta es aproximadamente 50%, lo que resalta la necesidad de pruebas clínicas de nuevos agentes.

El ezatiostat y sus sales se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.763.570. El ezatiostat tiene el nombre químico según la IUPAC: (2S) -2-amino-5-[[ (2R) -3-bencilsulfanil-1-[[ (1R) -2-etoxi-2-oxo-1-feniletil]amino]-1-oxo-propan-2il]amino]-5-oxopentanoato de etilo.

Un ejemplo de una sal del ezatiostat es la sal hidrocloruro, hidrocloruro de ezatiostat (United States Approved Name abreviadamente USAN) , que tiene el peso molecular 566, 1, la marca registrada Telintra®, y el número de registro en el Chemical Abstract Service (CAS) 286942-97-0. La solicitud de patente de EE.UU. Nº 13/041.136, presentada el 4 de marzo de 2011, describe un solvato y polimorfos del hidrocloruro de ezatiostat.

El hidrocloruro de ezatiostat ha sido evaluado para el tratamiento de la MDS, en un estudio en fase I-Ila usando una formulación liposómica (Patente de EE.UU. Nº 7.029.695) , según se ha informado en la 2005 Annual Meeting of the American Society for Hematology (Abstract Nº 2250) y por Raza et al., en Joumal of Hematology & Oncology, 2:20

(publicado en línea el 13 de mayo de 2009) ; y en un estudio en fase I usando una formulación en comprimidos, como se ha informado en la 2007 Annual Meeting of the American Society for Hematology (Abstract Nº 1454) y por Raza et al., en Blood, 113:6533-6540 (prepublicado en línea el 27 de abril de 2009) , y en un informe del caso de un solo paciente por Quddus et al., en Journal of Hematology & Oncology, 3:16 (publicado en línea el 23 de abril de 2010) .

Sumario de la invención La invención se refiere al descubrimiento del problema consistente en que pacientes con un síndrome mielodisplástico que han sido tratados con un inhibidor de la DNA-metiltransferasa no respondían al tratamiento con hidrocloruro de ezatiostat. La invención se basa además en el descubrimiento sorprendente de que la tasa de respuesta al hidrocloruro de ezatiostat está aumentada en pacientes que tenían tratamiento con lenalidomida antes de la administración de hidrocloruro de ezatiostat.

Por consiguiente, en un aspecto, la invención se dirige a una composición que comprende ezatiostat o una de sus sales para uso en el tratamiento de un síndrome mielodisplástico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA-metiltransferasa, en donde se administra lenalidomida a dicho paciente antes y/o simultáneamente con la administración de dicha composición.

En algunas realizaciones, el ezatiostat o una de sus sales se administra en un régimen de dosis descrito en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 13/108.752, titulada: "COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA TRATAR ELSÍNDROME MIELODISPLÁSTICO", presentada el 16 de mayo de 2011 con el número de expediente del agente 056274-4301, y que reivindica prioridad de la solicitud de patente provisiona de EE.UU. 61/352.371, presentada el 7 de junio de 2010. Por ejemplo, el ezatiostat o una de sus sales puede ser administrado en ciclos de 2 gramos/día por

vía oral durante 3 semanas si/una semana no, o ciclos de 3 gramos/día por vía oral 2 semanas si/1 semana no. Pueden usarse dosis equivalentes de ezatiostat para el propio ezatiostat u otras sales del ezatiostat, o para otras vías de administración.

En una realización, el ezatiostat o una de sus sales se pueden administrar como una formulación en comprimidos. Dicha formulación en comprimidos se describe en la solicitud de patente de EE.UU. 13/075.116, presentada el 29 de marzo de 2011, titulada "FORMULACIÓN EN COMPRIMIDOS DE EZATIOSTAT".

En otro aspecto, la invención proporciona una composición para tratar un síndrome mielodisplástico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA-metiltransferasa, comprendiendo dicha composición lenalidomida, ezatiostat o una de sus sales, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En incluso otro aspecto la invención proporciona un kit de partes para tratar un síndrome mielodisplástico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA-metiltransferasa, comprendiendo dicho kit una primera composición que comprende lenalidomida y una segunda composición que comprende ezatiostat o una de sus sales.

Estas y otras realizaciones de la invención se describen adicionalmente en el texto que sigue.

Descripción detallada de la invención Antes de describir la invención con mayor detalle se definirán primeramente los siguientes términos.

Ha de entenderse que la invención no está limitada a las realizaciones particulares descritas, como tales, que naturalmente pueden variar. También ha de entenderse que la terminología usada en la presente memoria es con los fines de describir solamente realizaciones particulares, y no han de entenderse como limitativas, puesto que el alcance de la presente invención estará limitado solamente por las reivindicaciones anexas.

Debe advertirse que tal como se usan en la presente parte descriptiva de la memoria y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "uno" y "el" y "la" incluyen referencias a plurales a menos que el contexto sugiera claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia de "un inhibidor de DNA-metiltransferasa" incluye una pluralidad de inhibidores de DNA-metiltransferasas (IDMT) .

1. Definiciones A menos que se indique otra cosa, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado usualmente entendido por una persona con experiencia ordinaria en la técnica a la que pertenece la invención. Como se usan en la presente memoria los términos siguientes tienen los siguientes significados.

Los términos "que comprende" o "comprende" significan que las composiciones y los usos incluyen los elementos citados, pero no excluyen otros. "Que consiste esencialmente en" cuando se usa para definir composiciones y usos, significará excluir otros elementos de cualquier significado esencial para la combinación para el fin establecido. Así, una composición que consiste esencialmente en los elementos que se han definido antes no excluiría otros materiales o etapas que no afecten materialmente a la (s) característica (s) básica (s) y nueva (s) de la invención reivindicada. "Que consiste en" significa excluir más que los elementos trazas de otros ingredientes y etapas de métodos sustanciales. Las realizaciones definidas en cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de la invención.

El término "aproximadamente" cuando se usa delante de un concepto numérico, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad y concentración, que incluyen intervalo, indica aproximaciones que pueden variar (+) o (-) 15%, 10%, 5% o 1 %.

La "lenalidomida" (Revlimid®, también conocido como Revamid en el Reino Unido) es un agente inmunomodulador con propiedades antiangiogénicas y antineoplásticas. Tiene el nombre químico 3- (4-amino-1-oxoisoindolin-2il) piperidin-2, 6-diona o 1-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoisoindolina o 3- (7-amino-3-oxo-1H-isoindol-2il) piperidina-2, 6-diona,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende ezatiostat o una de sus sales para uso en tratar un síndrome mielodisplástico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA-metiltransferasa, en donde se administra a dicho paciente lenalidomida antes de y/o simultáneamente con la administración de dicha composición.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lenalidomida se administra antes de la administración de la composición.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lenalidomida se administra simultáneamente con la administración de la composición.

4. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se administra diariamente durante al menos 2 semanas.

5. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se administra por vía oral.

6. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el ezatiostat

o su sal es hidrocloruro de ezatiostat.

7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el hidrocloruro de ezatiostat se administra de acuerdo con un programa de tratamiento que comprende la administración de una dosis diaria de 2 gramos durante tres semanas seguido por una interrupción de una semana en donde no se administra ezatiostat o una de sus sales.

8. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el hidrocloruro de ezatiostat se administra de acuerdo con un programa de tratamiento que comprende la administración de una dosis diaria de 3 gramos durante dos semanas seguido por una interrupción de una semana en donde no se administra ezatiostat o una de sus sales.

9. Una composición para uso en tratar un síndrome mielodisplástico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA-metiltransferasa, comprendiendo dicha composición lenalidomida, ezatiostat o una de sus sales, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el ezatiostat o su sal y la lenalidomida juntos están en una cantidad terapéuticamente eficaz.

11. Un kit para uso en tratar un síndrome mielodisplástico en un paciente que ha sido tratado con un inhibidor de DNA-metiltransferasa, comprendiendo dicho kit una primera composición que comprende lenalidomida y una segunda composición que comprende ezatiostat o una de sus sales.

12. El kit para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el ezatiostat o su sal y la lenalidomida juntos están en una cantidad terapéuticamente eficaz.