Compuesto de la fórmula I:

Bis-(N,N'-bis(2-haloetil)amino)fosforamidatos como agentes antitumorales.

La presente invención se refiere a compuestos químicos, composiciones farmacéuticas y procedimientos para su preparación. Más específicamente, los compuestos poseen actividades antitumorales o pueden modificarse para que tengan actividades antitumorales. Por tanto, esta invención se refiere particularmente al uso de los compuestos para el tratamiento de tumores y, especialmente, para el tratamiento del cáncer, así como a los procedimientos para la preparación de los compuestos.

Los protocolos de quimioterapia contra el cáncer actuales suponen la administración a los pacientes de fármacos antimitóticos, tales como adriamicina, vincristina, cisplatino, doxorrubicina, daunomicina y metotrexato, toxinas tales como la toxina diftérica, toxina de Pseudomonas y ricino, y fármacos antitumorales tales como ciclofosfamida e isofosfamida. La ciclofosfamida es uno de los agentes anticancerígenos más ampliamente utilizados en el mundo y se administra en combinación con otros fármacos diversos para tratar una amplia variedad de tumores hematológicos y sólidos. Sin embargo, varias características de la ciclofosfamida restan valor a su eficacia clínica. Por ejemplo, el fármaco requiere activación metabólica en el hígado para producir metabolitos que son tóxicos para las células cancerígenas. El fármaco es específicamente tóxico para la vejiga urinaria y también muestra la toxicidad habitual para la médula ósea de la clase de agente de alquilación de los fármacos anticancerígenos. La ciclofosfamida es un potente inhibidor del sistema inmunitario a las dosis utilizadas para tratar el cáncer, disminuyendo así la capacidad de lucha contra la infección de los pacientes ya debilitados por su enfermedad. Finalmente, el uso repetido de ciclofosfamida da como resultado frecuentemente el desarrollo de resistencia al fármaco en las células cancerosas del paciente, haciendo así que el fármaco sea ineficaz.

Se conocen ampliamente los derivados de fosforamidato en la bibliografía y están bien documentados como reactivos de alquilación. Se ha encontrado que algunos de ellos son útiles en el tratamiento del cáncer (para una revisión véase DeVita, "Principles of Cancer Therapy", páginas 765-788 en Petersdorf, et al., Principles of Internal Medicine, 10ª ed. McGraw-Hill, N.Y., 1983). Los análogos de ciclofosfamida también son bien conocidos en la bibliografía y se han derivatizado ampliamente (Cyclophosphamide, Merck Index, 11ª Edición, páginas 429-430, documento US5190929). Sin embargo, ha habido relativamente pocas referencias a los bis-(N,N'-bis-(2-cloroetil)amino)fosforamidatos (documentos DE19524515, US5306727, W09306120, DE3835772, GB2207674, DE3239858, EP072531). El documento US5556942 describe el compuesto

en el que Z es bromo, y R es hidrógeno, o R es cloro como producto intermedio de la reacción sintética.

Sumario de la invención

Un aspecto de esta invención se refiere a una nueva clase de compuestos de fosforamidato que se representan mediante la fórmula I:

en los que:

X es halógeno;

Q es NH; y

R es R'CO-, R'NHCO-, R'SO₂ o R'NHSO₂- donde R' es hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilo C_1-6 sustituido, arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido, heteroarilo C_5-14 o heteroarilo C_5-14 sustituido;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otro aspecto de esta invención se refiere a una nueva clase de compuestos de fosforamidato que se representan por la fórmula I en la que:

X es halógeno;

Q es S; y

R es hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilo C_1-6 sustituido, arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido, heteroarilo C_5-14 o heteroarilo C_5-14 sustituido, o es R'CO-, R'NHCO-, R'SO₂- o R'NHSO₂- donde R' es hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilo C_1-6 sustituido, arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido, heteroarilo C_5-14 o heteroarilo C_5-14 sustituido;

estando dicho alquilo C_1-6 sustituido mono-, di- o trisustituido con arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido con R¹, heteroarilo C_5-14, nitro, ciano, halógeno, -OR¹, -SR¹, -C(O)R¹, -OC(O)R¹, -C(O)OR¹, -NR¹₂, -SO₂OR¹, -OSO₂R¹, -SO₂NR¹₂, -NR¹SO₂R¹, -CONR¹₂ o -NR¹C(O)R¹, donde cada R¹ es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilo C_1-6 sustituido con R², arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido con R², heteroarilo C_5-14, heteroaril(C_5-14)-alquilo C_1-6, aril(C_6-14 sustituido con R²)-alquilo C_1-6 o aril(C_6-14)-alquilo C_1-6 y cada R² es, independientemente, hidroxilo, halógeno, alquiloxilo C_1-6, ciano, tio, nitro, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6 o amino;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Aún otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Específicamente, la composición se diseña para tratar el cáncer y otras enfermedades que pueden beneficiarse de un agente antimitótico.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades que pueden beneficiarse de un agente antimitótico en un mamífero.

Todavía otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I.

Descripción detallada de la invención

Los términos utilizados en el presente documento se basan en sus significados reconocidos y deberían entenderse claramente por aquéllos expertos en la técnica.

El término "halógeno" o "halo" significa bromo, yodo, flúor o cloro.

El término "alquilo", tal como en "alquilo" o "alquiloxilo" significa un resto hidrocarbonado monovalente C_l-C₆ que puede ser lineal, ramificado o cíclico. Este término se ejemplifica mediante radicales tales como metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo o ciclohexilo.

El término "alquilo sustituido" es un alquilo que está normalmente mono-, di- o trisustituido con arilo, arilo sustituido con R¹, heteroarilo, nitro, ciano, halógeno, -OR¹, -SR¹, -C(O)R¹, -OC(O)R¹, -C(O)OR¹, -NR¹₂, SO₂OR¹, -OSO₂R¹, -SO₂NR¹₂, -NRSO₂R¹, -CONR¹₂ o -NRC(O)R¹, donde cada R¹ es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con R², arilo, arilo sustituido con R², heteroarilo, heteroarilalquilo, aril(sustituido con R²)-alquilo o arilalquilo y cada R² es, independientemente, hidroxilo, halógeno, alquiloxilo, ciano, tio, nitro, alquilo, haloalquilo o amino. Se prefieren particularmente alquilos sustituidos que están sustituidos con de uno a tres de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquiloxilo inferior, tio, nitro, amino e hidroxilo.

El término "haloalquilo" significa alquilo sustituido con de uno a tres grupos halógeno y se ejemplifica adicionalmente mediante radicales tales como -CF₃, -CH₂CF₃ y -CH₂CCl₃.

El término "arilalquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con un arilo. Un "arilalquilo sustituido" significa un radical arilalquilo que tiene de uno a tres sustituyentes en la parte arilo o la parte alquilo del radical, o ambas.

 

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Reivindicaciones:

1. Compuesto de la fórmula I:

en el que:

X es halógeno;

Q es NH; y

R es R'CO-, R'NHCO-, R'SO₂ o R'NHSO₂- donde R' es hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilo C_1-6 sustituido, arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido, heteroarilo C_5-14 o heteroarilo C_5-14 sustituido;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es cloro o bromo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X es cloro.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R es R'SO₂-.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R es metanosulfonilo, para-nitrobencenosulfonilo, para-bromobencenosulfonilo o para-toluenosulfonilo.

6. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R es acetilo.

7. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R es benzoílo.

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para el tratamiento de tumores, en particular cáncer, en un mamífero.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de tumores, en particular cáncer, en un mamífero.

11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2)

con un compuesto de la fórmula (3);

(b) elaborar los sustituyentes de un compuesto de la fórmula I de una forma conocida en sí; o

(c) hacer reaccionar la base libre de un compuesto de la fórmula I con un ácido para dar lugar a una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, o

(d) hacer reaccionar una sal de adición de ácidos de un compuesto de la fórmula I con una base para formar la base libre correspondiente, o

(e) convertir una sal de un compuesto de la fórmula I en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I; o

(f) resolver una mezcla racémica de cualquier proporción de un compuesto de la fórmula I para producir un estereoisómero del mismo.

12. Compuesto de la fórmula (I):

en el que:

X es halógeno;

Q es S; y

R es hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilo C_1-6 sustituido, arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido, heteroarilo C_5-14 o heteroarilo C_5-14 sustituido, o es R'CO-, R'NHCO-, R'SO₂- o R'NHSO₂- donde R' es hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilo C_1-6 sustituido, arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido, heteroarilo C_5-14 o heteroarilo C_5-14 sustituido;

estando dicho alquilo C_1-6 sustituido mono-, di- o trisustituido con arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido con R¹, heteroarilo C_5-14, nitro, ciano, halógeno, -OR¹, -SR¹, -C(O)R¹, -OC(O)R¹, -C(O)OR¹, -NR¹₂, -SO₂OR¹, -OSO₂R¹, -SO₂NR¹₂, -NR¹SO₂R¹, -CONR¹₂ o -NR¹C(O)R¹, donde cada R¹ es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilo C_1-6 sustituido con R², arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido con R², heteroarilo C_5-14, heteroaril(C_5-14)-alquilo C_1-6, aril(C_6-14 sustituido con R²)-alquilo C_1-6 o aril(C_6-14)-alquilo C_1-6 y cada R² es, independientemente, hidroxilo, halógeno, alquiloxilo C_1-6, ciano, tio, nitro, alquilo C_1-6, haloalquilo C_1-6 o amino;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que X es cloro o bromo.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que X es cloro.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en el que R es hidrógeno, alquilo C_1-6, alquilo C_1-6 sustituido, arilo C_6-14, arilo C_6-14 sustituido, heteroarilo C_5-14 o heteroarilo C_5-14 sustituido.

16. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R es H.

17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12-16.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17 para el tratamiento de tumores, en particular cáncer, en un mamífero.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12-16 para su uso en el tratamiento de tumores, en particular cáncer, en un mamífero.

20. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 12, comprendiendo el procedimiento:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2)

con un compuesto de la fórmula (3);

(b) elaborar los sustituyentes de un compuesto de la fórmula I de una forma conocida en sí; o

(c) hacer reaccionar la base libre de un compuesto de la fórmula I con un ácido para dar lugar a una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, o

(d) hacer reaccionar una sal de adición de ácidos de un compuesto de la fórmula I con una base para formar la base libre correspondiente, o

(e) convertir una sal de un compuesto de la fórmula I en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I; o

(f) resolver una mezcla racémica de cualquier proporción de un compuesto de la fórmula I para producir un estereoisómero del mismo.

 

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