Utilización de un inhibidor selectivo de MLCK para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento preventivo o curativo de patologías oculares de superficie en el ser humano o animal,

siendo dicho inhibidor selectivo de MLCK el compuesto ML-7 ó ML-9.

Composiciones para el tratamiento de patologías oculares de superficie La presente solicitud se refiere a composiciones para el tratamiento de patologías oculares, en particular de patologías oculares de superficie en los mamíferos, especialmente en el ser humano o animal. La invención se refiere más particularmente a composiciones que permiten regular la permeabilidad paracelular del epitelio ocular de superficie, correspondiente al segmento anterior del ojo. Las composiciones de la invención se basan especialmente en la utilización de agentes o condiciones que modulan la tensión del citoesqueleto de las células epiteliales de la conjuntiva y de la córnea. La invención se puede utilizar para el tratamiento preventivo o curativo de afecciones oculares de superficie tales como las afecciones provocadas por una alergia (conjuntivitis alérgica por ejemplo) o una inflamación, las conjuntivitis infecciosas, las queratitis variadas y la enfermedad del ojo seco.

A nivel del segmento anterior del ojo, el epitelio de la córnea y el de la conjuntiva no están queratinizados y son de tipo estratificado. Protegen el ojo de las agresiones exteriores, siendo la superficie ocular una mucosa de transición entre el medio ocular profundo y el medio exterior. Este epitelio es una barrera anatómica y funcional que, por su estructura y la cualidad de interfaz con la película lacrimal, protege los constituyentes de la conjuntiva, la córnea, así como el medio endoocular. Este epitelio es una barrera competitiva entre la pérdida de líquido y la entrada depatógenos. Ésta protege también el ojo de cualquier abrasión. Para que esta barrera sea eficaz, las células que constituyen el epitelio se deben adherir estrechamente las unas a las otras. Se deben adherir igualmente a los constituyentes celulares subyacentes (Apostol S. et Carstocea B. Oftalmologia 1994; 38 (2) 101-6) . Dada la posición vulnerable que ocupa el epitelio situado en el exterior del ojo, la respuesta del epitelio a cualquier agresión debe ser rápida y eficaz.

Los inventores han descubierto que la resistencia de la barrera epitelial ocular descrita anteriormente está asociada a la permeabilidad de este epitelio. El epitelio ocular es el único centro de intercambios entre el medio exterior del ojo (constituido esencialmente por lágrimas) y el medio interior. Estos intercambios se pueden efectuar o bien a través de las células del epitelio, o bien por redes paralelas. Así, el transporte de agua o electrolitos, o también la absorción de pequeñas moléculas (peso molecular generalmente inferior a aproximadamente 1000 Da) a nivel de la mucosa ocular se efectúa por vía transcelular, es decir a través de las células epiteliales. Por el contrario, la absorción de grandes moléculas y el paso de antígenos y/o toxinas, se hace principalmente por vía paracelular, a nivel de las "uniones estrechas" que se disponen entre las células epiteliales [ (Gobbels M. et al. Fortschr. Ophtalmol 1990; 87 (6) : 646-8) , (Noske W et al. Arch clin Exp Ophtalmol 1994; 232 (110) : 608-13) , (Sugrue SP et Zieske JD. Exp Eye Res 1997; 64: 11-20) ; (Hamalunem M et al. Ophtalmol Vis Sci 1997; 38 (36) : 27-34) ].

Las uniones estrechas (JS) epiteliales [o "tight junction", (TJ) ] son estructuras de unión entre las células que bordean los epitelios mucosos. Aseguran y controlan, a nivel del ojo, el transporte transepitelial paracelular de la película lacrimal, así como de macromoléculas variadas (alergenos, irritantes, toxinas, microorganismos, etc.) hacia los tejidos del ojo. Estas estructuras flexibles, conectadas a los elementos del citoesqueleto, compuestas por filamentos de actina y de miosina (Turner JR et al. Am J Physiol 1997; 273 (4Pt) :C1378-85) , se forman por la asociación de proteínas transmembranales (ocludina, claudinas) y de proteínas citoplasmáticas [ (proteínas zonula occludens ZO-1, ZO-2, cingulinas) , (Sugue SP et Zieske JD Exp Eye Res 1997; 64: 11-20) , (Y) X et al. Ophtalmol Sci Res 2000; 41 (13) : 4093-100) ]. Por consiguiente, el epitelio de la superficie ocular, por su estructura anatómica y la cualidad de su interfaz con la película lacrimal, cuya acción es drenar y eliminar permanentemente los microorganismos, los cuerpos extraños y las células epiteliales desescamadas, asegura una función de barrera necesaria para la protección de los constituyentes celulares subyacentes y del medio endoocular.

Sin embargo, cierto número de agentes agresivos pueden dañar la estabilidad de esta barrera ocular provocando alteraciones de la permeabilidad transepitelial ligadas a modificaciones de la permeabilidad paracelular. Una permeabilidad acrecentada favorece la penetración acrecentada de ciertos alergenos, patógenos y moléculas químicas hacia las células subyacentes.

El estrés oxidativo, liberando radicales libres oxigenados, ocupa un lugar importante en la génesis de patologías que afectan la superficie ocular. Los radicales libres son especies químicas muy reactivas, tóxicas, que alteran las membranas de las células epiteliales. El anión superóxido liberado a partir del oxígeno molecular reacciona con el peróxido de hidrógeno para formar el radical hidroxilo. Este último reacciona a su vez con los ácidos grasos poliinsaturados de las membranas provocando así la formación de peróxidos lipídicos, muy agresivos, que son el origen de profundas desorganizaciones membranales [Fridovich I. Science 1978; 201 (4359) : 875-80]. Estudios in vitro muestran que un déficit de vitamina A es el origen de una alteración de la permeabilidad con reducción de la permeabilidad paracelular al manitol 3H, queratinización del epitelio conjuntivo (Huang AJ et al. Invest Ophtalmol Vis Sci 31 (3) : 429-35 1991) y pérdida de células calciformes.

En el caso de la sequedad ocular, diferentes factores pueden ser el origen de una alteración del epitelio. Estas afecciones oculares pueden ser provocadas por una exposición a radiaciones (ultravioletas A y B, rayos X, cirugía fotorefractiva) , bacterias, virus, hongos, alergenos, el uso de lentillas (Mc Namara NA et al. Br J Ophtalmol 1998; 82 (4) : 376-81) . Pueden tener un origen genético como en el síndrome de Gougerot-Sjögren.

También se pusieron de manifiesto alteraciones de la permeabilidad paracelular de la córnea. Éstas están ligadas a una deshidratación aguda o crónica de la superficie ocular (Lofebalo L et al. Int J immunopathol Pharmacol 1999; 12 (3) : 133-7) , Kabuyonna I et Arakawa T J Ocul Pharmacol Ther 2003; 19 (3) : 281-9) .

La permeabilidad del epitelio ocular de superficie, como lo muestra la utilización de la peroxidasa del rábano picante (HRP) , se puede alterar por la presencia de conservantes de colirios o de sustancias antisépticas tales como los amonios cuaternarios. El cloruro de benzalconio (BAC o BAK) que entra en la totalidad de los colirios multidosis, como los colirios anti-glaucoma, incluso en dosis muy bajas, provoca también la lisis de las membranas de las células de la superficie ocular (Tonjum AM. Acta Ophtalmol (Copenh) 1979; 53 (3) : 335-47) y alteraciones de la permeabilidad paracelular.

Además, alteraciones de la permeabilidad, tanto a nivel de la conjuntiva como de la córnea, pueden aparecer a consecuencia de traumatismos de la superficie ocular, durante las fases de cicatrización. Así, la realización de una biopsia provoca un aumento de la permeabilidad paracelular, relacionada con el estado del epitelio (Huang AJ et al. Invest Ophtalmol Vis Sci 1990; 32 (3) : 633-39) .

Por consiguiente, la alteración de las uniones estrechas epiteliales de la superficie ocular puede ser el origen de una sensibilización, siendo capaces de atravesar este epitelio ciertos alergenos, patógenos y/o moléculas químicas para interaccionar con las células inmunitarias del ojo. Las condiciones en las cuales es posible esta transferencia están poco documentadas in vitro y hasta hoy día no se ha aportado ninguna demostración de la implicación de estas uniones in vivo en el desarrollo de una sensibilización. Además, se conoce que la presencia incrementada de microorganismos, alergenos y/o moléculas químicas es el origen de fenómenos alérgicos e inflamatorios, frecuentemente acompañados de dolores que pueden ocasionar una patología crónica.

La presente invención resulta de la evidencia in vivo del papel que juegan las uniones estrechas del epitelio en las patologías oculares, en particular en las patologías que afectan la superficie ocular. La abertura de las uniones estrechas provocada por una reacción alérgica consecutiva a la instilación de un agente de degranulación de los mastocitos (producto 48/80: condensado... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un inhibidor selectivo de MLCK para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento preventivo o curativo de patologías oculares de superficie en el ser humano o animal, siendo dicho inhibidor selectivo de MLCK el compuesto ML-7 ó ML-9.

2. Utilización según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado a controlar la permeabilidad paracelular del epitelio ocular en individuos atacados por afecciones oculares de superficie.

3. Utilización según la reivindicación 2, para la preparación de un medicamento destinado a reducir la permeabilidad paracelular del epitelio ocular en individuos atacados por afecciones oculares de superficie.

4. Utilización según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la afección ocular se elige entre una queratitis, una conjuntivitis y el síndrome del ojo seco.

5. Utilización según la reivindicación 3, para la preparación de un medicamento destinado a reducir la permeabilidad paracelular del epitelio ocular en un paciente que porta lentillas de contacto.

6. Utilización según la reivindicación 3, en combinación con al menos un agente antiséptico, antibiótico o antiviral, para la preparación de un medicamento destinado a reducir la permeabilidad paracelular del epitelio ocular en un individuo atacado por una patología ocular engendrada por el paso de microorganismos, tal como una queratitis bacteriana y/o vital, administrándose dichos agentes en forma separada, combinada, escalonada en el tiempo, o concomitante.

7. Utilización según la reivindicación 3, para la preparación de un medicamento destinado a reducir la permeabilidad paracelular del epitelio ocular en pacientes expuestos a conservantes.

8. Utilización de la reivindicación 3, para la preparación de un medicamento destinado a reducir la permeabilidad paracelular del epitelio ocular durante las fases de cicatrización, en un paciente que padece una afección traumática

o quirúrgica del epitelio ocular.

9. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto se administra por vía oral, local, intravenosa o intraperitoneal.

FIGURA 2

FIGURA 4

FIGURA 5

FIGURA 6