Composiciones para el tratamiento del cáncer de mama y de páncreas.

Un inhibidor de la señalización Notch para su uso en un procedimiento para inhibir las células oncogénicas paratratar el cáncer de páncreas o el cáncer de mama en un sujeto,

en el que el inhibidor es un anticuerpo anti-Notchque inhibe la proliferación de células oncogénicas, y en el que el procedimiento comprende coadministrar el inhibidory un agente antitumoral al sujeto, en el que el agente antitumoral es un agente quimioterapéutico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/003419.

Solicitante: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1214 SOUTH UNIVERSITY AVENUE, 2ND FLOOR ANN ARBOR, MI 48104-2592 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CLARKE, MICHAEL, F., AL-HAJJ,Muhammad.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K38/54 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Mezclas de enzimas o proenzimas cubiertas por más de uno solo de los grupos A61K 38/44 - A61K 38/46 ó A61K 38/51 - A61K 38/53.
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • C07K16/28 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • G01N33/574 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.

PDF original: ES-2383306_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones para el tratamiento del cáncer de mama y de páncreas

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento del cáncer. La presente invención proporciona composiciones para inhibir la oncogénesis de ciertas clases de células tumorales, incluyendo células de cáncer de mama, y para evitar la metástasis.

ANTECEDENTES

El cáncer es una de las causas que provoca la muerte, y el cáncer metastásico es a menudo incurable. Aunque las terapias actuales pueden producir la regresión tumoral, raramente curan tumores habituales tales como el cáncer de mama metástasico. Los tumores sólidos consisten en poblaciones heterogéneas de células cancerosas. Como la leucemia mieloide aguda (acute myeloid leukemia, AML) 7, recientemente se ha demostrado que en la mayoría de los tumores de mama humanos malignos, una pequeña población definida de células tumorales está enriquecida en su capacidad de formar tumores en ratones inmunodeficientes1. Previamente se demostró que en 8 de cada 9 de los tumores estudiados, la población CD44 + CD24- / low Linaje- tenía la capacidad de formar tumores cuando se inyectaba en ratones inmunodeficientes. Tan pocas como 200 de estas células, denominadas células "oncogénicas", formaban sistemáticamente tumores en ratones. Por el contrario, la mayoría de las células tumorales de un tumor consistía en células "no oncogénicas" con fenotipos alternativos. Estas células no conseguían formar tumores en ratones NOD / SCID incluso cuando se inyectaban tantas como 104 (1) . En algunos tumores era posible un enriquecimiento adicional de las células tumorales aislando la población ESA + CD44 + CD24- / ow Linaje-de células tumorales. La capacidad de aislar prospectivamente las células tumorales congénitas permite la investigación de vías biológicas críticas que representan objetivos terapéuticos en estas células. La materia tiene una necesidad de sistemas y procedimientos adicionales para caracterizar, regular, diagnosticar y tratar el cáncer.

El documento WO02 / 1854 desvela un procedimiento y reactivos para la formación de una barrera epitelial y el tratamiento de alteraciones cutáneas malignas y benignas mediante la modulación de la vía Notch.

El documento WO03 / 050502 informaba de que los tumores de mama humanos contenían células tumorales heterogéneas. Usando un modelo de xenoinjerto se demostró que únicamente una pequeña minoría de las células tumorales de mama tenía la capacidad de formar nuevos tumores. Las células oncogénicas podrían distinguirse de las células tumorales no oncogénicas según la expresión de los marcadores de superficie. Se informó de que la activación de Notch promovía la supervivencia de las células oncogénicas, y un anticuerpo bloqueante contra Notch4 provocaba que las células tumorales oncogénicas de mama experimentaran apoptosis.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra la señalización Notch en células tumorales de mama. La Figura 1A muestra que Delta soluble promueve la formación de colonias. Se clasificaron células tumorales oncogénicas de mama ESA + CD44 + CD24- / low Linaje T1 y se colocaron en placas recubiertas de colágeno en medio de cultivo tisular solo (control) , medio complementado con el fragmento de control Fc11 (Fc) , o medio complementado con Delta-Fc (Delta) . El cultivo de células con Delta-Fc soluble dio como resultado 5 veces más colonias que cualquiera de las células de control o de las células tratadas sólo con el fragmento de control Fc11. La Figura 1B muestra la inhibición de la señalización Notch por un vector de adenovirus dominante negativo. Se transfectaron de forma estable células MCF7 con un minigen de luciferasa bajo la regulación del promotor HES-1 que responde a Notch38. Entonces se midió la actividad de la luciferasa en las células de control MCF-7 cultivadas en un medio que contenía Delta-Fc sin virus (control) o 48 horas después de la infección únicamente con un adenovirus GFP (Ad-GFP) o con el vector adenovírico dominante negativo dnMAML1 (Ad-GFP-dnMAML1) . El adenovirus Ad-GFP-dnMAML1, pero no el adenovirus Ad-GFP, disminuyó significativamente la actividad de la luciferasa. La Figura 1C muestra ese efecto de la regulación por disminución de la transcripción en el receptor Notch en las células de un tumor primario. Se clasificaron células tumorales ESA + CD44 + CD24- / low Linaje1 (T1) o células tumorales de linaje de diferentes pacientes (T2-T5) en placas de cultivo tisular de 12 pocillos recubiertas con colágeno. Las células se infectaron con el constructo adenovírico dominante negativo o el virus de control GFP según se ha indicado. Se usó una exclusión mediante tr y pan blue para contar las células viables 48 horas después de la infección. El dnMAML1 disminuye significativamente el número de células viables en T1, T2, T4 y T5, mientras que tiene menos efecto en las células T3. La Figura 2 muestra la señalización Notch4 en células tumorales oncogénicas de mama. La Figura 2A muestra los resultados de un ensayo con un gen indicador de la vía Notch. Se midió la actividad de la luciferasa en extractos obtenidos a partir de células MCF-7 transfectadas de forma estable con un gen indicador HES-1 / luciferasa que había sido incubado con el fragmento de control Fc (Fc) , Delta-Fc soluble ( + Delta) , Delta-Fc soluble y un anticuerpo policlonal anti-Notch4 ( + N4Ab) o con Delta-Fc soluble, se creó el anticuerpo policlonal anti-Notch4 así como el péptido bloqueante contra el anticuerpo policlonal ( + Block) . El anticuerpo anti-Notch4 inhibía la actividad de la luciferasa, y esta inhibición era parcialmente revertida mediante una de incubación del anticuerpo bloqueante con el péptido bloqueante. La Figura 2B muestra la expresión de Notch4 por parte de células tumorales de mama. Se analizaron mediante RT-PCR células tumorales y oncogénicas no clasificadas (CD44 + CD24- / low Linaje-) T1 que habían sido pasadas una vez en ratones NOD / SCID para conocer la expresión de Notch4. También se realizó una RT-PCR para confirmar que las células MCF-7 que se usaron expresaban el ARNm de Notch4. La Figura 2C muestra la formación de colonias. Se hicieron crecer 20.000 células tumorales T1 ó T4 durante 14 días en el medio de cultivo tisular indicado que contenía bien Delta-Fc ( + Delta) o bien el fragmento Fc solo ( + Fc) . Se realizaron cultivos por triplicado usando el medio indicado complementado con ningún anticuerpo ( + Delta) , con el anticuerpo policlonal anti-Notch4 ( + N4Ab) o con el anticuerpo anti-Notch4 más péptido bloqueante ( + N4Ab + Block) . La Figura 2D muestra fotografías representativas de colonias que se formaron después de 14 días en cada condición (objetivo 10x) , y la tabla indica el número de colonias contadas en cada pocillo. Delta-Fc soluble estimuló la formación de colonias (p < 0, 001) , mientras que el anticuerpo policlonal anti-Notch4 inhibió la formación de colonias en presencia de Delta-Fc (p < 0, 001) . Cuando el anticuerpo se preincubó con el péptido usado para generar el anticuerpo anti-Notch4, el efecto inhibidor del anticuerpo era casi completamente revertido (p < 0, 001) . Los resultados son representativos de 3 experimentos independientes. La Figura 2E muestra células oncogénicas ESA + CD44 + CD24- / ow Linaje- que fueron aisladas a partir de un tumor T1 de primer o segundo paso. Se inyectaron 200 células en el área de las almohadillas grasas mamarias de ratones en tampón de control o después de haber sido incubadas con un anticuerpo policlonal anti-Notch4. La formación del tumor se controló durante un periodo de cinco meses. Los resultados proceden de 2 experimentos independientes.

La Figura 3 muestra un mecanismo de apoptosis. La Figura 3A muestra la viabilidad de células tumorales tratadas con el anticuerpo anti-Notch4. Se cultivaron células oncogénicas ESA + CD44 + CD24- / ow Linaje- del Tumor 1 (T1) o células MCF-7 con el anticuerpo anti-Notch4 durante 48 horas. Las células se recogieron y se tiñeron con PI, y la viabilidad se midió mediante citometría de flujo. La Figura 3B muestra la activación de la caspasa por el anticuerpo anti-Notch4. Se cultivaron células oncogénicas ESA + CD44 + CD24- / ow Linaje del Tumor 1 (T1) , células H2K-del Tumor 4 (T4) o células del Tumor 5 (T5) , o células MCF-7 en medio de control (-) o en medio con el anticuerpo anti-Notch4 ( + ) , y 36 horas después se midió la caspasa activada 3 / 7 mediante citometría de flujo usando un sustrato fluorescente CaspoTag™. Tras la exposición al anticuerpo anti-Notch4, el porcentaje de células que expresaban la caspasa activada 3 / 7 aumentó notablemente en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un inhibidor de la señalización Notch para su uso en un procedimiento para inhibir las células oncogénicas para tratar el cáncer de páncreas o el cáncer de mama en un sujeto, en el que el inhibidor es un anticuerpo anti-Notch que inhibe la proliferación de células oncogénicas, y en el que el procedimiento comprende coadministrar el inhibidor y un agente antitumoral al sujeto, en el que el agente antitumoral es un agente quimioterapéutico.

2. Un inhibidor para su uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado o humano.

3. Un inhibidor para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el cáncer es cáncer de mama.

4. Un inhibidor para su uso según la reivindicación 3, en el que el agente antitumoral es un antimetabolito.

5. Un inhibidor para su uso según la reivindicación 4, en el que el antimetabolito es un antagonista de la pirimidina.

6. Un inhibidor para su uso según la reivindicación 5, en el que el antagonista de la pirimidina es gemcitabina.

7. Un inhibidor para su uso según la reivindicación 3, en el que el agente antitumoral es un alcaloide.

8. Un inhibidor para su uso según la reivindicación 7, en el que el alcaloide es un estabilizador de los microtúbulos.

9. Un inhibidor para su uso según la reivindicación 8, en el que el estabilizador de los microtúbulos es paclitaxel.

10. Uso de un inhibidor de la señalización Notch, en el que el inhibidor es un anticuerpo anti-Notch que inhibe la proliferación de células oncogénicas, para la elaboración de un medicamento para inhibir células oncogénicas para tratar el cáncer de páncreas o el cáncer de mama en un sujeto, en el que el tratamiento comprende coadministrar el inhibidor y un agente antitumoral al sujeto, en el que el agente antitumoral es un agente quimioterapéutico.

11. Uso de

(i) un inhibidor de la señalización Notch, en el que el inhibidor es un anticuerpo anti-Notch que inhibe la proliferación de células oncogénicas,

y

(ii) un agente antitumoral, en el que el agente antitumoral es un agente quimioterapéutico,

para la elaboración de un medicamento para inhibir las células oncogénicas para tratar el cáncer de páncreas o el cáncer de mama en un sujeto, en el que el tratamiento comprende coadministrar el inhibidor y el agente antitumoral al sujeto.

12. Uso según la reivindicación 10 u 11 en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado o humano.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, , en el que el cáncer es cáncer de mama.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que el agente antitumoral es un antimetabolito.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que el antimetabolito es un antagonista de la pirimidina.

16. Uso según la reivindicación 15, en el que el antagonista de la pirimidina es gemcitabina.

17. Uso según la reivindicación 13, en el que el agente antitumoral es un alcaloide.

18. Uso según la reivindicación 17, en el que el alcaloide es un estabilizador de los microtúbulos.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que el estabilizador de los microtúbulos es paclitaxel.

 

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