Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina.

Agente seleccionado de entre el grupo constituido por:

(a) grelina no acilada,

(b) grelina no acilada de (a) que presenta una o más sustituciones conservadoras de aminoácidos y que puede sustituir la grelina no acilada de (a) en el antagonismo de la acción periférica de la grelina, y

(c) sales farmacéuticamente aceptables de (a) o (b), para su utilización en la terapia para el tratamiento de la resistencia a la insulina en un paciente.

Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina.

Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas composiciones que comprenden grelina no acilada y a sus utilizaciones terapéuticas.

Descripción de la técnica anterior La grelina es una hormona gástrica descubierta recientemente, de 28 aminoácidos, que muestra una estructura única, con un éster n-octanoilo en su tercer residuo de serina (Kojima M. et al., Nature 402 (6762) :656-660, 1999) . Aunque se ha determinado que muchos secretagogos de la hormona del crecimiento (GH) (GHS) peptidilo y no peptidilo obtenidos sintéticamente son ligandos del GHS-R, se ha demostrado que la grelina es un ligando fisiológico del GHS-R. La grelina estimula fuertemente la secreción de la GH mediante su interacción con GHS-R tanto en animales no humanos como en el ser humano (Ukkola O. et al., Ann. Med. 34:102-108, 2002) . La actividad de liberación de GH de la grelina está mediada por la activación del GHS-R en la pituitaria y, principalmente, en el nivel hipotalámico (Kojima M. et al., Nature 402 (6762) :656-660, 1999) , probablemente mediante el incremento de la actividad de las neuronas secretoras de la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) y actuando concomitantemente como un antagonista funcional de la somatostatina (SS) (Ghigo E. et al., Eur. J. Endocrinol. 136 (5) :445-460, 1997) . Recientemente también se han propuesto otros mecanismos (Ahnfelt-Ronne I et al., Endocrine 14 (1) :133-135, 2001) . La interacción entre los diversos factores que conducen a la secreción de GH se ilustra en la fig. 1.

El GHS-R y los subtipos del mismo no se encuentran limitados a la unidad hipotálamo-pituitaria, sino que también se encuentran presentes en otros tejidos centrales y periféricos (Papotti M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 85 (10) :3803-3807, 2000) y la acciones fisiológicas de la grelina, así como las acciones de los GHS no se limitan a la secreción de GH. De hecho, la grelina estimula la secreción de hormonas lactotróficas y corticotróficas, presenta acciones orexigénicas y cardiovasculares, muestra efectos antiproliferativos en tumores del tiroides y mamarios y regula la motilidad gástrica y la secreción de ácido a través de una mediación vagal (Ukkola O. et al., Ann. Med. 34:102-108, 2002) .

En el ser humano, el ayuno conduce a concentraciones séricas elevadas de GH. Tradicionalmente, los cambios en la GHRH y somatostatina hipotalámicas se han considerado los mecanismos principales, los cuales inducen elevaciones de la secreción de GH durante el ayuno. Debido a que la administración de grelina en el ser humano también estimula la liberación de la GH, y las concentraciones séricas de grelina son elevadas bajo ayuno, las acciones incrementadas de la grelina podrían ser otro mecanismo por el que el ayuno resulta en la estimulación de la liberación de la GH.

Aunque la grelina probablemente regula la secreción de la GH por la pituitaria en interconexión con la GHRH y la SS, los receptores de los GHS también han sido identificados en neuronas hipotalámicas y en el tallo cerebral (Nakazato M. et al., Nature 409 (6817) :194-198, 2001) . Aparte de los potenciales efectos paracrinos, la grelina de esta manera podría proporcionar una conexión endocrina entre el estómago, el hipotálamo y la pituitaria, sugiriendo una participación en la regulación del equilibrio energético. Tschop et al. han demostrado que la administración periférica diaria de grelina en ratones y ratas provoca la ganancia de peso, al reducir la utilización de las grasas (Tschop M. et al., Nature 407 (6806) :908-913, 2000) . La administración intracerebroventricular de grelina generó un incremento dependiente de la dosis de la ingestión de alimento y del peso corporal. Las concentraciones séricas de grelina en la rata se incrementaron bajo ayuno y se redujeron al realimentarlos o tras la administración oral de glucosa, pero no tras la ingestión de agua. Aparentemente la grelina, además de su función en la regulación de la secreción de la GH, envía señales al hipotálamo cuando resulta necesario un incremento de la eficiencia metabólica (Tschop M. et al., Nature 2000:19:407 (6806) :908-913; Muller A.F. et al., Clin. Endocrinol. (Oxf.) 55 (4) :461-467, 2001) .

Toshinai et al. (Toshinai et al., Biochemical and Biophysical Communications 281:1220-1225, 2001) , titulado Upregulation of Ghrelin expresion in the stomach upon fasting, insulin-induced hypoglycemia, and leptin administration", indican que la grelina desacilada y la grelina n-octanoilada se encuentran presentes en tejido del estómago de las ratas en una proporción de 1, 3:1. Los autores de dicho documento también indican que se cree que la grelina desacilada no presenta ninguna actividad biológica y que la grelina desempeña un papel en la regulación del comportamiento de alimentación y de la homeostasis energética. La solicitud de patente internacional nº WO 01/56592, publicada el 9 de agosto de 2001 y titulada "Use of compounds for the regulation of food intake", describe la utilización de un agonista de GHS-R, tal como la grelina o un homólogo de la misma, para regular la ingestión de alimento en, por ejemplo, individuos anoréxicos.

Los estudios de Kojima y otros han demostrado que la grelina no acilada (UAG) no presenta afinidad para el GHS-R conocido (el receptor GHS-R1a) , el cual es responsable de la liberación de la GH por la glándula pituitaria (Kojima M. et al., Nature 402 (6762) :656-660, 1999) . Lo anterior fue confirmado posteriormente por Bednarek M.A. et al. (Bednarek M.A. et al., J. Med. Chem. 43:4370-4376, 2000) , quienes demostraron que la grelina no acilada no podía ser un ligando fisiológico del receptor GHS-R1a (IC50 > 10.000 nM) , debido a que sólo activa débilmente el GHS-R1a a concentraciones micromolares; es necesario un grupo acilo hidrófobo de gran tamaño en la posición 3 de la grelina para efecto biológico sobre la secreción de la GH.

La solicitud de patente PCT nº WO 01/87335A2 da a conocer métodos para inhibir selectivamente las acciones de la grelina, incluyendo aquéllas sobre la obesidad mediante la utilización de antagonistas del receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento y reactivos neutralizadores de la grelina. Los reactivos neutralizadores de la grelina son anticuerpos, anticuerpos de una cadena, fragmentos de anticuerpos o constructos basados en anticuerpos.

Puede observarse la unión específica de grelina acilada en muchos tejidos periféricos (Papotti M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 85 (10) :3803-3807, 2000) . En estos tejidos, no ha podido observarse la expresión de ARNm del receptor GHS-R1a, indicando que otros (sub) tipos de receptor de los receptores que se unen a GHS podrían ser responsables de dicha unión específica. Este nuevo receptor o receptores podría mediar en las acciones periféricas de la grelina, las cuales resultan, tal como se muestra en la presente invención, eficientemente antagonizadas por la grelina no acilada.

Resultaría muy deseable proporcionar composiciones farmacéuticas de grelina no acilada para el control glucémico en determinadas enfermedades metabólicas.

Sumario de la invención Según la presente invención está previsto un agente seleccionado de entre el grupo constituido por: (a) grelina no acilada, (b) la grelina no acilada de (a) con una o más sustituciones conservadoras de aminoácidos y capaz de sustituir la grelina no acilada de (a) en el antagonismo de la acción periférica de la grelina, y (c) sales farmacéuticamente aceptables de (a) o (b) , para su utilización terapéutica en el tratamiento de la resistencia a la insulina en un paciente.

El agente según la presente invención resulta adecuado para la administración por una vía seleccionada de entre el grupo constituido por las vías intravenosa, subcutánea, transdérmica, oral, bucal, sublingual, nasal y mediante inhalación.

Resulta particularmente adecuado en una forma de una composición que comprende: (a) grelina no acilada, (b) la grelina no acilada de (a) con una o más sustituciones conservadoras de aminoácidos y que puede sustituir la grelina no acilada de (a) en el antagonismo de la acción periférica de la grelina, y (c) sales farmacéuticamente aceptables de (a) o (b) , en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

El agente según una forma de realización preferida de la invención resulta adecuado para la administración a una dosis de entre aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Agente seleccionado de entre el grupo constituido por: (a) grelina no acilada, (b) grelina no acilada de (a) que presenta una o más sustituciones conservadoras de aminoácidos y que puede sustituir la grelina no acilada de (a) en el antagonismo de la acción periférica de la grelina, y (c) sales farmacéuticamente aceptables de (a) o (b) , para su utilización en la terapia para el tratamiento de la resistencia a la insulina en un paciente.

2. Agente para su utilización según la reivindicación 1, en el que el paciente se encuentra en catabolismo severo. 10

3. Agente para su utilización según la reivindicación 2, en el que dicho agente resulta apto para la administración por una vía seleccionada de entre el grupo constituido por intravenosa, subcutánea, transdérmica, oral, bucal, sublingual, nasal y mediante inhalación.

4. Agente para su utilización según la reivindicación 2 ó 3, en el que dicho agente resulta apto para la administración en una dosis que varía entre aproximadamente 0, 001 µg/kg y 10, 0 µg/kg.

5. Agente para su utilización según la reivindicación 2 ó 3, en el que dicho agente resulta apto para la administración en una dosis que varía entre aproximadamente 1 µg/kg y 1 mg/kg. 20

6. Agente para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la resistencia a la insulina es posprandial.

7. Agente para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la grelina no acilada presenta 25 la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID nº 1.