Una composición para tratar un trastorno cutáneo, que comprende una mostaza nitrogenada o una salfarmacéuticamente aceptable de la misma en un vehículo o portador,

en la que:

la mostaza nitrogenada se selecciona del grupo consistente en bis-(2-cloroetil)etilamina, bis-(2-cloroetil)metilamina ytris-(2-cloroetil)amina, y combinaciones de las mismas; y

el vehículo o portador es un compuesto de fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR79, en la que R79 se selecciona del grupoconsistente en un grupo alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado que tiene 2-12átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-17 átomos de carbono, un grupo alquilo lineal fluorado quetiene 2-12 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado fluorado que tiene 2-12 átomos de carbono, un grupocicloalquilo fluorado que tiene 3-17 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, ungrupo cicloalquilo, un grupo bicicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alcalquenilo, un grupo alquenilalquilo, ungrupo alquinilo, un grupo alcalquinilo, un grupo alquilnilalquilo, un grupo trifluoropropilo, un grupo cianopropilo, ungrupo acriloílo, un grupo arilacriloílo, un grupo acriloilarilo, un grupo alquilacilo, un grupo arilacilo, un grupoalquilenilacilo y un grupo alquinilacilo y combinaciones de los mismos.

Composiciones estabilizadas de agentes alquilantes volátiles y procedimientos de uso de las mismas

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a una composición para el tratamiento tópico de enfermedades cutáneas, y más específicamente a una composición de mostaza nitrogenada estabilizada para el tratamiento tópico de enfermedades cutáneas.

Antecedentes

El linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLC) es una malignidad de los linfocitos T cooperadores (CD4+) del sistema inmunitario. El LCLC, también conocido como micosis fungoide (MF) , es un cáncer de leucocitos que afecta principalmente a la piel y afecta solo secundariamente a otros sitios. La enfermedad implica la proliferación incontrolada de linfocitos T conocidos como linfocitos T cooperadores, así llamados debido a su papel en la respuesta inmunitaria. Los linfocitos T cooperadores se caracterizan por la presencia de un receptor de proteína sobre su superficie llamado CD4. Por consiguiente, los linfocitos T cooperadores se dice que son CD4+.

La proliferación de linfocitos T cooperadores da como resultado la penetración o infiltración de estas células anormales en la capa epidérmica de la piel. La piel reacciona con lesiones ligeramente descamantes que pican, aunque los sitios de mayor infiltración no se corresponden necesariamente con los sitios de las lesiones. Las lesiones se localizan lo más a menudo en el tronco, pero pueden estar presentes en cualquier parte del cuerpo. En el curso más común de la enfermedad, las lesiones irregulares evolucionan hasta placas palpables que son de rojo más oscuro y tienen bordes más definidos. A medida que empeora la enfermedad, se desarrollan tumores cutáneos que son a menudo en forma de hongo, de ahí el nombre de micosis fungoide. Finalmente, el cáncer evoluciona hasta afectación extracutánea, a menudo en los nódulos linfáticos o las vísceras.

El LCLC es una enfermedad rara, con una incidencia anual de aproximadamente 0, 29 casos por

100.000 personas en los Estados Unidos. Es aproximadamente la mitad de común en Europa Oriental. Sin embargo, esta discrepancia puede atribuirse a una diferente concienciación por el médico de la enfermedad en lugar de a una diferencia real de aparición. En los Estados Unidos, hay aproximadamente 500-600 nuevos casos al año y aproximadamente 100-200 muertes. El LCLC se observa habitualmente en adultos mayores; la edad media de diagnóstico es 55-60 años. Afecta dos veces más a hombres que a mujeres. La esperanza de vida media en el diagnóstico es de 7-10 años, incluso sin tratamiento.

El efecto secundario más común para los tratamientos aplicados a la piel es la hipersensibilidad cutánea al fármaco. El documento US 3.904.766 describe mecloretamina en aceite mineral blanco o aceite vegetal para el tratamiento de psoriasis. Sin embargo, sigue habiendo la necesidad de composiciones estables que comprendan mostazas nitrogenadas para el tratamiento de trastornos cutáneos.

Resumen de la invención

Un primer aspecto de la presente invención proporciona una composición según la reivindicación 1.

Se da a conocer también en la presente memoria una composición de mostaza nitrogenada para uso en un procedimiento para tratar una persona con un trastorno cutáneo, comprendiendo el procedimiento: aplicar por vía tópica a la piel afectada una mostaza nitrogenada o una sal de HX de la mostaza nitrogenada, en el que la mostaza nitrogenada o la sal de HX de la mostaza nitrogenada está en un vehículo o portador no acuoso, en el que el vehículo o portador no acuoso no incluye vaselina ni etanol, y en el que la mostaza nitrogenada se representa por las siguientes estructuras:

en las que cada R1, R2, R3 ... R34 (R1-R34) se selecciona independientemente del grupo consistente en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado que tiene 2-12 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-17 átomos de carbono, un grupo alquilo lineal fluorado que tiene 2-12 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado fluorado que tiene 2-12 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo fluorado que tiene 3-17 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo bicicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alcalquenilo, un grupo alquenilalquilo, un grupo alquinilo, un grupo alcalquinilo, un grupo alquilnilalquilo, un grupo trifluoropropilo, un grupo cianopropilo, un grupo acriloílo, un grupo arilacriloílo, un grupo acriloilarilo, un grupo alquilacilo, un grupo arilacilo, un grupo alquilenilacilo y un grupo alquinilacilo, en las que n es 1, 2 o 3, en las que p es 0, 1 o 2, en las que n + p º

3 y en las que dos cualesquiera de R1-R34 en la misma molécula pueden estar ligados formando un grupo cíclico de 3 a 8 miembros.

Se da a conocer también en la presente memoria un procedimiento para estabilizar un agente alquilante volátil que comprende: proporcionar una pomada o crema fluida no acuosa, en el que la pomada o crema fluida no acuosa no incluye vaselina ni etanol; reconstituir una sal de HX del agente alquilante volátil en disolvente anhidro; combinar con mezclado la pomada o crema fluida no acuosa y la sal de HX del agente alquilante volátil.

Se da a conocer también en la presente memoria un aparato que tiene una pared alrededor de un compartimento, en el que la pared está hecha de un material que es hermético a una mezcla de una mostaza nitrogenada·HCl farmacéuticamente aceptable y un vehículo o portador no acuoso que no incluye vaselina ni etanol.

Breve descripción de los dibujos

Los rasgos de la invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas. Sin embargo, la invención misma se entenderá mejor con referencia a la siguiente descripción detallada de una realización ilustrativa cuando se lea junto con los dibujos adjuntos, en los que:

la figura comparativa 1 ilustra el uso de composiciones que tienen agentes alquilantes estabilizados para tratar enfermedades cutáneas;

la figura comparativa 2 exhibe una vista en sección transversal frontal de un aparato que tiene un compartimento parcialmente rodeado por una pared;

la figura comparativa 3 exhibe un aparato que tiene tapones sellados mecánicamente para cerrar una abertura en la pared; y

la figura comparativa 4 exhibe un aparato en el que los sellos térmicos se han dentado para permitir una retirada sencilla de los tapones.

5 Descripción detallada de la invención

Los pacientes con MF tratados por vía tópica con mostaza nitrogenada combinada con una pomada o crema de propilenglicol (PPG, peso molecular de 300 a 2500) , propilenglicol (PG) , polietilenglicol (PEG, peso molecular de 100 a 1000) o etilenglicol no mostraron pruebas de ninguna toxicidad sistémica.

La Tabla 1 siguiente proporciona un sumario del tratamiento tópico de pacientes con MF con mostaza nitrogenada en propilenglicol (PG) , incluyendo las tasas de remisión y toxicidades.

Tabla 1: Mostaza nitrogenada tópica en micosis fungoide (MF) : sumario de resultados clínicos y toxicidades 15

Absorción sistémica

No hay pruebas de ninguna absorción sistémica clínicamente significativa de la mostaza nitrogenada 20 aplicada por vía tópica. No se han observado toxicidades sistémicas por absorción percutánea en el uso a largo plazo de mostaza nitrogenada tópica en MF.

Toxicidad genética. No se ha observado toxicidad genética con el uso de la aplicación de mostaza nitrogenada tópica. Esto está mejor documentando en un estudio que no demostró ningún efecto sobre los 25 intercambios de cromátidas hermanas en linfocitos de sangre periférica de pacientes con LCLC-MF ensayados antes y después del tratamiento tópico con mostaza nitrogenada.

Supresión de médula ósea. No se han reseñado... [Seguir leyendo]

1. Una composición para tratar un trastorno cutáneo, que comprende una mostaza nitrogenada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un vehículo o portador, en la que:

la mostaza nitrogenada se selecciona del grupo consistente en bis- (2-cloroetil) etilamina, bis- (2-cloroetil) metilamina y tris- (2-cloroetil) amina, y combinaciones de las mismas; y

el vehículo o portador es un compuesto de fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR79, en la que R79 se selecciona del grupo consistente en un grupo alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado que tiene 2-12 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-17 átomos de carbono, un grupo alquilo lineal fluorado que tiene 2-12 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado fluorado que tiene 2-12 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo fluorado que tiene 3-17 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo alcarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo bicicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alcalquenilo, un grupo alquenilalquilo, un grupo alquinilo, un grupo alcalquinilo, un grupo alquilnilalquilo, un grupo trifluoropropilo, un grupo cianopropilo, un grupo acriloílo, un grupo arilacriloílo, un grupo acriloilarilo, un grupo alquilacilo, un grupo arilacilo, un grupo alquilenilacilo y un grupo alquinilacilo y combinaciones de los mismos.

2. Una composición para tratar un trastorno cutáneo según la reivindicación 1, en la que R79 es un grupo alquilo lineal que tiene 1-6 átomos de carbono.

3. Una composición para tratar un trastorno cutáneo según la reivindicación 2, en la que el vehículo o portador es reactivo etoxidiglicol (HOCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3) .

4. Una composición para tratar un trastorno cutáneo según la reivindicación 3, en la que el reactivo etoxidiglicol está presente en una cantidad de 15-60% en peso de la composición.

5. Una composición para tratar un trastorno cutáneo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la mostaza nitrogenada está presente en una cantidad de 0, 0001-2, 0% en peso de la composición.

6. Una composición para tratar un trastorno cutáneo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición comprende además uno más de disolventes, emolientes, humectantes, conservantes, emulsionantes y agentes de pH.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el trastorno cutáneo se selecciona del grupo consistente en psoriasis, eccema, queratosis actínica, lupus, sarcoidosis, alopecia, linfoma cutáneo de linfocitos T, micosis fungoide, neoplasia linforreticular, efusiones pleurales o peritoneales, linfoma cutáneo de linfocitos B, pseudolinfomas de la piel, carcinoma espinocelular, carcinoma basocelular, carcinoma broncógeno, melanoma maligno, linfosarcoma, leucemia linfocítica crónica, policitemia vera, papulosis linfomatoide, enfermedad de Mucha-Habberman (PLEVA) y combinaciones de las mismas.

8. Una composición según la reivindicación 7, en la que el trastorno cutáneo se selecciona del grupo consistente en psoriasis, linfoma cutáneo de linfocitos T, micosis fungoide o alopecia.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que el trastorno cutáneo es micosis fungoide.