La presente invención se refiera a composiciones que comprenden voriconazol y menos que o igual a aproximadamente 0,

17% p/p de 2,4-difluoro-1H-1-il-1,2,4-triazolacetofenona, en particular a soluciones acuosas y polvos liofilizados, y procesos mejorados de formulación de los mismos.

Composiciones de un derivado de 1- (1h-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol y sus procedimientos de formulación

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a las composiciones que comprenden voriconazol, en particular soluciones acuosas y polvos liofilizados y a sus procedimientos mejorados de formulación.

El voriconazol es una sustancia farmacéutica activa con una fórmula empírica de C16H14F3N5O y un peso molecular de 349, 31. El voriconazol es la denominación común internacional del (2R, 3S) -2- (2, 4-difluorofenil) -3- (5fluoropirimidin-4-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol, que se representa con la fórmula (I)

N N

N F

(I)

El voriconazol se describe en la patente europea EP 0440372B. Precisamente, en el ejemplo 7 de la EP 0440372B, el producto final voriconazol se obtiene como un sólido cristalino, que presenta un punto de fusión de 127 ºC y una rotación óptica específica de -62 º (c = 1 mg/ml) . El voriconazol es una sustancia activa farmacéuticamente disponible comercialmente conocida por ser útil para el tratamiento de algunas infecciones por hongos.

Un problema asociado con el uso del voriconazol, sin embargo, es que el voriconazol es prácticamente insoluble en a g ua. Específicamente, en Drug Metab. Dispos. 2003, 31, 731, se describió una solubilidad acuosa de 0, 7 mg/ml para el voriconazol, que corresponde a un fármaco muy poco soluble según la Farmacopea US. Además, el voriconazol no es estable en agua.

En vista de las propiedades del voriconazol discutidas anteriormente, ha resultado difícil el desarrollo de composiciones acuosas, en particular soluciones acuosas intravenosas, con una vida útil suficiente. Además, ha resultado problemático el desarrollo de composiciones de voriconazol generalmente con un perfil de impurezas deseado preparadas de modo ventajoso mediante procedimientos eficaces de formulación.

En la patente US 6632803 se hace mención a la baja solubilidad acuosa analizada anteriormente asociada con el voriconazol, su inestabilidad en agua y, por lo tanto, a las dificultades de formulación asociadas. En la patente US 6632803 se describe además que la solubilidad en agua del voriconazol puede aumentar mediante una encapsulación molecular con un derivado de la sulfoalquil-éter-ciclodextrina del tipo mencionado en la solicitud de patente internacional WO 91/11172, particularmente si n es 5 (un derivado de º-ciclodextrina) y el anillo de ciclodextrina se sustituye por grupos de sulfobutilo. La patente US 6632803 describe además que la estabilidad acuosa del complejo de derivados de ciclodextrina y voriconazol se puede mejorar mediante liofilización (secado por congelación) . Los derivados de la ciclodextrina utilizados en las formulaciones según la patente US 6632803 producen un producto liofilizado acabado que permite acomodar altos niveles de humedad (hasta 3, 0%) sin un efecto perjudicial sobre la estabilidad. Además, según la patente US 6632803, el uso de estos derivados de la ciclodextrina controla y minimiza la formación del enantiómero inactivo del voriconazol. El ejemplo específico de la patente US 6632803 e s e l q u e s e describe a continuación, en el que la sulfobutil-éter-º-ciclodextrina presenta una sustitución promedio de sulfobutil-éter de 6, 5 por molécula de ciclodextrina y cada unidad de sulfobutil-éter está presente como su sal sódica.

Tabla 1

Ingrediente

mg/ml El voriconazol se comercializa como una solución intravenosa con la marca comercial VfendTM según los excipientes de la patente US 6632803 descritos anteriormente. Más específicamente, el producto intravenoso 5 aprobado VfendTM es un polvo liofilizado blanco que contiene nominalmente 200 mg de voriconazol y 3200 mg de sulfobutil-éter--ciclodextrina de sodio en un vial de vidrio transparente de tipo I de 30 ml. VfendTM intravenoso está destinado a tratamientos mediante infusión intravenosa. Es un producto sin conservantes, de dosis única. Los viales que contienen 200 mg de voriconazol liofilizado están destinados para la reconstitución con agua para inyección para producir una solución que contiene 10 mg/ml de VfendTM y 160 mg/ml de sulfobutil-éter--ciclodextrina de sodio. La solución resultante se diluye entonces antes de la administración de 5 mg/ml ( o menos) , antes de la administración como una infusión, a un flujo máximo de 3 mg/kg por hora durante 1 a 2 horas.

La patente CN 1788725 también describe un producto liofilizado del voriconazol, en el q u e l a c i c l o d e x t r i n a e s u n a hidroxipropil--ciclodextrina. La patente CN 1788725 también describe el uso de otros posibles excipientes como por ejemplo manitol, lactosa, dextrano, glucosa, glicina, gelatina, povidona o similares en un producto liofilizado del voriconazol. Los ejemplos específicos de la patente CN 1788725 están, sin embargo, basados en primer lugar en el concepto general del voriconazol, hidroxipropil--ciclodextrina y a gu a pa ra inyección aunque hay también un ejemplo adicional que incluye además la presencia de m a n i t o l . Ninguno de los otros posibles excipientes mencionados anteriormente se describe en un ejemplo específico de la patente CN 1788725.

La solicitud de patente WO 2006/065726 se refiere esencialmente a un procedimiento para la preparación de voriconazol y describe adicionalmente la preparación de un voriconazol en estado sólido con un perfil de impurezas definido. Específicamente, la solicitud WO 2006/065726 expone que para un voriconazol en estado sólido existe un área de menos de 0, 17% según mediciones con HPLC de cada una de las siguientes impurezas: a) 2, 4-difluro-1H-1-il-1, 2, 4triazolacetofenona; b) 6-etil-5-fluoropirimidina; c) 4-cloro-6-etil-5-fluoropirimidina; d) 6-[ (1- (5-fluoropirimidinil) -6-etil]-4

cloro-5-fluoropirimidina; e) (2R, 3S/2S, 3R) -3- (4-cloro-5-fluoropirimidin-6-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) butan-2-ol; f) (2R, 3R/2S, 3S) -3- (4-cloro-5-fluoropirimidin-6-il) -2- (2, 4-difluorofenil) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -butan-2-ol; g) (2R, 3R/2S, 3S) -2- (2, 4-difluorofenil) -3- (5-fluoropirimidin-4-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -butan-2-ol y h) (2S, 3R) -2- (2, 4difluorofenil) -3- (5-fluoropirimidin-4-il) -1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -butan-2-ol. Cabe destacar de la lista anterior de impurezas la 2, 4-difluro-1H-1-il-1, 2, 4-triazolacetofenona, que también se puede identificar como 2, 4-difluoro-2- (1H) -1, 2, 4-triazol-1

il acetofenona, con la siguiente estructura No existe, sin embargo, una divulgación clara o de habilitación presentada por la solicitud de patente WO 2006/065726 de un perfil de impurezas asociado con una composición de voriconazol, ya sea preparado durante la 40 formulación o presente en una forma farmacéutica final.

Según lo indicado anteriormente, por ejemplo con relación a la patente US 6632803, el voriconazol es conocido por ser inestable en agua. Esta inestabilidad puede constituir un problema para la preparación y almacenamiento de preparaciones líquidas de voriconazol que emplean típicamente vehículos acuosos, como agua para inyección, por 45 ejemplo concentrados de voriconazol, soluciones de voriconazol listas para el uso y voriconazol liofilizado que se puede reconstituir en agua para inyección o una solución salina en la administración. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar soluciones acuosas que comprendan voriconazol con propiedades mejoradas para una formulación farmacéutica, en particular la estabilidad mejorada del voriconazol en un entorno acuoso. Existe también la necesidad de composiciones de voriconazol que muestren un perfil de impurezas deseado y que se puedan preparar de forma ventajosa mediante procedimientos eficaces de formulación. Estas composiciones, incluyendo las soluciones acuosas que comprenden voriconazol y los procedimientos de formulación de las mismas, se proporcionan ahora por medio de la presente invención sustancialmente como se describe en lo sucesivo con más detalles.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Las figuras 1 y 3 muestran cantidades en % p/p de 2, 4-difluro-1H-1-il-1, 2, 4-triazolacetofenona, impureza A, en una solución acuosa según la presente invención que comprende voriconazol (1, 00 g) , hidroxipropil-ºciclodextrina (12, 00 g) , glicina (2, 08 g) y agua para inyección (según sea necesario para 100 ml) , en almacenamiento a temperatura ambiente y a 4 DC.

1. Una composición en la forma de una forma farmacéutica final que comprende voriconazol, caracterizada por un perfil de impurezas en el que la 2, 4-difluro-1H-1-il-1, 2, 4-triazolacetofenona está presente en una cantidad de menos que o igual a aproximadamente 0, 17 % p/p, en la que el porcentaje hace referencia a la cantidad de voriconazol en la composición.

2. Una composición en la forma de una solución acuosa que comprende voriconazol, siendo dicha composición una solución acuosa intermedia preparada durante la formulación de una forma farmacéutica final, estando caracterizada dicha composición por un perfil de impurezas en el que la 2, 4-difluro-1H-1-il-1, 2, 4-triazolacetofenona está presente en una cantidad de menos que o igual a aproximadamente 0, 17 % p/p en almacenamiento durante 96 horas a temperatura ambiente, en la que el porcentaje hace referencia a la cantidad de voriconazol en la composición.

3. Una composición que comprende una solución acuosa que comprende voriconazol, caracterizada por que el producto resultante de liofilizar dicha composición posee una temperatura de colapso en el rango de aproximadamente -18 a -25 ºC.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que además comprende una ciclodextrina.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que además comprende glicina.

6. Una composición que comprende voriconazol, una ciclodextrina y glicina.

7. Una composición según la reivindicación 6, caracterizada por un perfil de impurezas en el que la 2, 4-difluro-1H-1-il1, 2, 4-triazolacetofenona está presente en una cantidad de menos que o igual a aproximadamente 0, 17 % p/p, en la que el porcentaje hace referencia a la cantidad de voriconazol en la composición.

8. Una composición según la reivindicación 1 o 7, o bien que comprende un polvo liofilizado o bien en la forma de una solución acuosa que comprende voriconazol seleccionado del grupo que consiste en una solución acuosa reconstituida basada en voriconazol liofilizado, un concentrado acuoso que comprende voriconazol o una solución acuosa lista para usar que comprende voriconazol.

9. Una composición según las reivindicaciones 1 u 8, caracterizada porque comprende un polvo liofilizado y además caracterizada por un perfil de impurezas en el que la 2, 4-difluro-1H-1-il-1, 2, 4-triazolacetofenona está presente en una cantidad de menos que o igual a aproximadamente 0, 17 % p/p en almacenamiento durante tres años a temperatura ambiente, en la que el porcentaje hace referencia a la cantidad de voriconazol en la composición.

10. Una composición según la reivindicación 6, en la forma de una solución acuosa intermedia preparada durante la formulación de una forma farmacéutica final

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende hidroxipropil--ciclodextrina.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende voriconazol presente en una cantidad de aproximadamente 0, 05 a 2, 00% p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1, 00 p/v, una ciclodextrina presente en una cantidad de aproximadamente 6, 00 a 40, 00% p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 9, 00 a 40, 00% p/v, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 9, 00 a 30, 00% p/v, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 12, 00 a 30, 00% p/v y glicina presente en una cantidad de aproximadamente 0, 10 a 50, 00% p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0, 50 a 25, 00% p/v, más preferentemente 1, 00 a 10, 00% p/v.

13. Un método para el uso de glicina para estabilizar una composición que comprende voriconazol, en particular una composición acuosa o una composición liofilizada, comprendiendo dicho método proporcionarglicina en una cantidad de estabilización en una composición que comprende voriconazol.

14. Uso de glicina como agente de isotonicidad en una solución acuosa que comprende voriconazol.