Nueva composición farmacéutica comprendiendo hidrocloruro de poli(alilamin-co-N,

N''-dialil-1,3-diamino-2-hidroxipropano). La invención soluciona el problema de la alta higroscopicidad del principio activo hidrocloruro de sevelámero, que se agrava cuando la formulación lo contiene en altas concentraciones, especialmente si dicha formulación se trata de un comprimido. Para solucionar dicho problema las formulaciones de la invención incluyen un excipiente farmacéuticamente aceptable que actúa de diluyente, preferentemente un almidón pregelatinizado

Nueva composición farmacéutica comprendiendo hidrocloruro de poli(alilamin-co-N,N'-dialil-1,3-diamino-2-hidroxipropano).

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica sólida que comprende desde alrededor de 80% hasta alrededor de 94% en peso, incluyendo el agua de hidratación, de hidrocloruro de poli(ahlamin-co-N,N'-dialil-l,3-diamino-2- hidroxipropano), y los procesos para la preparación y la utilización de la misma.

Antecedentes de la invención

La hiperfosfatemia desempeña un papel importante en el desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en personas con insuficiencia renal. El tratamiento de la hiperfosfatemia incluye la reducción del fosfato en la dieta, inhibición de la absorción de fosfato en el intestino mediante quelantes del fosfato y la eliminación de fosfato mediante diálisis.

El hidrocloruro de poli(alilamin-co-N,N'-dialil-l,3-diamino-2-hidroxipropano), comúnmente conocido como hidrocloruro de sevelámero (ver fórmula), es un polímero reticulado quelante no absorbible. Contiene múltiples grupos amina separados de la cadena polimérica por un carbono. Estos grupos amina se encuentran en forma protonada en el intestino e interaccionan con las moléculas de fosfato mediante enlaces iónicos y de hidrógeno. Mediante su unión a las moléculas de fosfato en el tracto digestivo y disminuyendo su absorción, el hidrocloruro de sevelámero reduce los niveles de fosfato en suero.

De acuerdo con la información de United States Food & Drug Administration, el hidrocloruro de sevelámero es un quelante de fosfato que se comercializa bajo el nombre comercial de Renagel® en forma de comprimidos recubiertos con película de 400 mg y 800 mg para su administración oral y está indicado para el control de los niveles de fósforo en suero en pacientes con alguna enfermedad crónica renal sometidos a diálisis. La dosis inicial recomendada de Renagel® es de 800 mg a 1600 mg, que son administrados durante las comidas mediante de uno a dos comprimidos de 800 mg de Renagel® o mediante de dos a cuatro comprimidos de 400 mg de Renagel®, dependiendo de los niveles de fósforo en suero.

EP 1 239 837 B1 describe un comprimido que comprende un polímero de amina alifática, que incluye el hidrocloruro de sevelámero, cuyo núcleo comprende al menos un 95% en peso de hidrocloruro de sevelámero, garantizando la mínima cantidad de excipientes en la composición farmacéutica que proporcione un comprimido suficientemente pequeño para asegurar su fácil administración. En esta patente también se describe que la compresibilidad del sevelámero es fuertemente dependiente de su grado de hidratación (contenido de humedad), por tanto el proceso de preparación de la composición farmacéutica requiere de un paso de hidratación o de secado del sevelámero con el fin de alcanzar el grado de hidratación necesario para conseguir una compresión óptima.

EP 1 304 104 B1 describe un comprimido que comprende un polímero de amina alifática, que incluye el hidrocloruro de sevelámero, junto con celulosa cristalina y/o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, que proporciona al comprimido una dureza suficiente y un tiempo de dispersión rápido. Esta patente además indica las dificultades de desarrollar una composición farmacéutica de sevelámero debido a la naturaleza higroscópica del principio activo y a la elevada dosis del principio activo en el núcleo del comprimido.

Por tanto, existe la necesidad de ofrecer composiciones farmacéuticas alternativas que sean fáciles de preparar y que tengan un amplio rango de compresibilidad y un tiempo de disgregación rápido, independientemente del contenido de agua del hidrocloruro de sevelámero. Es decir, sin que en el proceso de preparación de dichas formulaciones haya que incluir ningún paso de hidratación/deshidratación- secado del principio activo.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona una composición alternativa de fácil preparación y que muestra un amplio rango de compresibilidad y un tiempo de disgregación rápido, independientemente del contenido de agua del hidrocloruro de sevelámero.

En un aspecto, la invención proporciona una nueva composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende desde alrededor de 80% hasta alrededor de 94% en peso de hidrocloruro de sevelámero incluyendo el agua de hidratación, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que es útil para el tratamiento terapéutico de mamíferos, incluidos los seres humanos.

Preferiblemente la nueva composición farmacéutica sólida de la presente invención comprende desde alrededor de 84% hasta alrededor de 90% en peso de hidrocloruro de sevelámero incluyendo el agua de hidratación.

La composición farmacéutica sólida de la presente invención incluye preferiblemente una cantidad terapéuticamente aceptable de hidrocloruro de sevelámero (por ejemplo 400 mg y/o 800 mg) y además incluye uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Al menos uno de los excipientes farmacéuticamente aceptables de la composición farmacéutica sólida de la presente invención es un agente diluyente, preferiblemente un almidón farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo almidón pregelatinizado, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata. Más preferiblemente, el agente diluyente de la composición farmacéutica de la presente invención es almidón pregelatinizado.

A los efectos de la presente invención el término almidón pregelatinizado debe interpretarse como el de un almidón que ha sido química y/o mecánicamente procesado para provocar la ruptura de todos o parte de los gránulos de almidón para que dicho almidón sea comprimible por compresión directa. Normalmente el almidón pregelatinizado contiene: 5% de amilasa libre, 15% de amilopectina libre y un 80% de almidón sin modificar. Existen varias marcas comerciales de almidones pregelatinizados. En la presente invención se ha empleado "Starch 1500®". Otras marcas comerciales según el Pharmaceutical excipients:

- "Sepistab® ST 200"

- "Instastarch®"

- "Lycatab® PGS"

- "National 78-1551®"

- "Pharma-Gel"

- "Prejel"

Los solicitantes han encontrado que sorprendentemente el uso de un almidón farmacéuticamente aceptable en la composición farmacéutica de la presente invención estabiliza y facilita el proceso de preparación de dicha composición farmacéutica. Es decir, la combinación de hidrocloruro de sevelámero y un almidón farmaceúticamente aceptable en las composiciones de la presente invención evita la necesidad de controlar el contenido de agua en el principio activo, lo que implica un ventajoso ahorro de tiempo, energía y recursos.

Los almidones farmacéuticamente aceptables se caracterizan por tener un elevado contenido en agua de hasta alrededor de 20%. En la presente invención se ha encontrado que este agua puede migrar y ser adsorbida por el hidrocloruro de sevelámero que es higroscópico, asegurando las propiedades deseadas a la composición farmacéutica final.

En una realización preferida de la invención la composición farmacéutica sólida comprende además, un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del siguiente grupo: uno o más agentes aglutinantes, uno o más agentes disgregantes, uno o más agentes surfactantes, uno o más agentes estabilizantes, uno o más agentes lubricantes, uno o más agentes fluidificantes (facilitan la compresión al mejorar la uniformidad de masa) y mezclas de los mismos. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además un recubrimiento.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de las composiciones farmacéuticas sólidas de la invención, que comprende mezclar el hidrocloruro de sevelámero con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica sólida de la presente invención puede encontrarse en cualquiera de las formas sólidas conocidas tales como, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos bucodispersables, mini-comprimidos en cápsulas, grageas, etc.

Preferiblemente, la... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende desde alrededor de 80% hasta alrededor de 94% en peso de hidrocloruro de sevelámero incluyendo el agua de hidratación, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende desde alrededor de 84% hasta alrededor de 90% en peso de hidrocloruro de sevelámero incluyendo el agua de hidratación, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es un agente diluyente.

4. La composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente diluyente es un almidón farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque el almidón farmacéuticamente aceptable es almidón pregelatinizado, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz o almidón de patata.

6. La composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizada porque el almidón farmacéuticamente aceptable es almidón pregelatinizado.

7. La composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente en uno o más agentes aglutinantes, uno o más agentes disgregantes, uno o más agentes surfactantes, uno o más agentes estabilizantes, uno o más agentes lubricantes, uno o más agentes deslizantes, y mezclas de los mismos.

8. La composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos bucodispersables, mini-comprimidos en cápsulas, o grageas.

9. La composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada por ser en forma de comprimidos o comprimidos recubiertos.

10. Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende mezclar hidrocloruro de sevelámero con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica sólida para administración oral de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende los pasos de mezclar el hidrocloruro de sevelámero con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para obtener una mezcla, comprimir esta mezcla hasta obtener un comprimido, y opcionalmente recubrir este comprimido para obtener un comprimido recubierto.