SOLUCIONES ANTISÉPTICAS DE UN DERIVADO DE DI (4-CLORO-FENILDIGUANIDO) Y SUS PROCEDIMIENTOS.

Soluciones antisépticas de un derivado de di(4-cloro-fenildiguanido) y sus procedimientos.

La presente invención trata de una solución antiséptica estable que comprende: al menos un derivado de di(4-cloro-fenildiguanido) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho derivado de di(4-cloro-fenildiguanido) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

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al menos un colorante aniónico y al menos un disolvente, donde el colorante aniónico o la cantidad total de colorantes aniónicos presentes en la solución antiséptica constituyen una cantidad suficiente como para teñir la piel del paciente o el área quirúrgica antes de la cirugía; donde la solución antiséptica está esencialmente libre de cualquier excipiente catiónico.

Soluciones antisépticas de un derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) y sus procedimientos.

La presente invención se refiere a una solución antiséptica que comprende un derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) y procedimientos mejorados para su obtención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La clorhexidina es la denominación común internacional de la N, N’’-bis (4-clorofenil) -3, 12-diimino-2, 4, 11, 13tetraazatetradecandiimidamida [también conocida como 1, 6-di (4‘-clorofenildiguanido) hexano], cuya fórmula empírica (I)

La clorhexidina es un antiséptico y desinfectante tópico muy conocido que lleva usándose más de 30 años. A menudo, los productos de clorhexidina se usan para varias aplicaciones como aplicación de higiene diaria, aplicaciones antisépticas orales, desinfección de manos y piel, desinfección general (equipos, superficies y textiles) , etc. Se ha demostrado que la clorhexidina es muy bactericida y de amplio espectro con bajos niveles de toxicidad y

fuertes propiedades de unión a la piel. La clorhexidina es principalmente bactericida contra bacterias grampositivas y gramnegativas, y su actividad se extiende a levaduras, incluyendo Candila albicans. La actividad bactericida de la clorhexidina se diferencia de la que se observa con la povidona yodada o el isopropanol al 70 %. Se ha demostrado que la clorhexidina tiene un efecto bactericida inmediato así como un efecto acumulativo que persiste durante horas e incluso días después de su aplicación y, a diferencia de los yodóforos, se ha demostrado que la actividad

germicida de la clorhexidina tiene una eficacia estadísticamente significativa en la reducción de los recuentos bacterianos en presencia de sangre y otros biomateriales ricos en proteínas.

La clorhexidina en solución es un líquido incoloro y transparente, y consecuentemente, al usuario le resulta muy difícil ver dónde se ha aplicado el líquido. Sin embargo, éste no es un tema menor, sino uno importante. En muchas 30 situaciones es sumamente importante saber exactamente dónde se ha aplicado el antiséptico, como por ejemplo una solución de clorhexidina. Por ejemplo, la clorhexidina se aplica a menudo en catéteres para desinfectar materiales y superficies o la piel del paciente justo antes de la cirugía. Es fundamental que los profesionales de la sanidad (como por ejemplo, personal de enfermería y cirujanos) puedan ver dónde se ha aplicado el líquido preoperatorio. Por lo tanto, es conveniente utilizar una solución de clorhexidina coloreada para distinguir no solo que se ha aplicado el antiséptico sino dónde se ha aplicado.

Sin embargo, surgen numerosos problemas cuando se aplica color (como por ejemplo un tinte o colorante) a una solución antiséptica de clorhexidina en una cantidad suficiente como para teñir la piel del paciente o el área quirúrgica antes de la cirugía. El tinte o colorante reaccionan fácilmente con la clorhexidina provocando – hasta cierto punto – su precipitación o inactivación. De este modo, por un lado, si el colorante se sedimenta, es posible que, cuando se aplique, haya una distribución no uniforme del líquido coloreado, y, por otro lado, cuando se inactiva, aumenta el perfil de impurezas afectando la estabilidad química del producto y acortando, por lo tanto, la vida útil del líquido.

A la vista del debate anterior, se ha demostrado que el desarrollo de soluciones coloreadas de clorhexidina con una vida útil suficiente es difícil. Además, se ha demostrado que es difícil el desarrollo de soluciones coloreadas de clorhexidina preparadas de modo ventajoso mediante procedimientos eficaces de formulación.

En la US 2004/017989 se reconoce la problemática analizada anteriormente en relación con las soluciones de 50 clorhexidina coloreadas. En la US 2004/017989 se describe que el problema se puede solucionar mediante el uso de un aplicador especializado específico para aplicar soluciones de clorhexidina a una superficie que comprende al menos una ampolla formada a partir de un material frangible y adaptada para contener líquido a aplicar, al menos un cuerpo hueco que define una cámara interna adaptada para recibir al menos una ampolla y al menos un elemento poroso que contiene colorante, donde el elemento poroso se coloca de tal forma que el líquido fluye a través del

elemento poroso cuando al menos una ampolla se fractura y el colorante se transfiere al líquido que se aplicará.

Sin embargo, se debe indicar que el uso de aplicadores específicos para administrar una solución antiséptica o la reconstitución previa al uso en muchos casos puede resultar inconveniente o incluso inaplicable para algunas aplicaciones.

En la WO 2007/130981 se describe la solución de clorhexidina junto con un colorante catiónico en una cantidad suficiente para manchar la piel del paciente. Se cree que, como las sales de clorhexidina farmacéuticamente aceptables son compuestos catiónicos, son compatibles con otras sustancias catiónicas y no iónicas, pero por el contrario son incompatibles con compuestos aniónicos.

Sin embargo, se debe indicar que existen numerosas desventajas relacionadas con el uso de colorantes catiónicos en una formulación antiséptica, generalmente provenientes de efectos adversos cancerígenos y toxicológicos. Existen motivos de preocupación sobre la seguridad del uso de colorantes catiónicos en productos como las soluciones antisépticas asociados con los informes de hipersensibilidad y actividad hiperquinética, especialmente en niños. Por consiguiente, los colorantes catiónicos pueden suponer un riesgo para la salud y para los productos que los contengan.

Además, la solicitud PCT WO 2007/130981 indica que se puede utilizar un colorante aniónico siempre que la solución antiséptica también esté compuesta por un excipiente catiónico. Esta solicitud indica que los colorantes aniónicos, incluyendo los colorantes FD&C, forman un precipitante con la clorhexidina, incluso en concentraciones muy bajas. De tal modo, la adición de un colorante aniónico solo a una solución acuosa de clorhexidina quitaría una fracción significativa de clorhexidina de la solución, disminuyendo la eficacia de ésta. El precipitado estaría formado por una sal insoluble de un catión de clorhexidina y de al menos un anión del colorante.

En la WO 2007/130982 se intentan solucionar los problemas anteriormente mencionados a través del uso de soluciones de clorhexidina junto con un colorante aniónico y un excipiente catiónico. En la WO 2007/130982 se describe que el uso de un excipiente catiónico junto con un excipiente aniónico es esencial y que, como un excipiente catiónico “oculta” la carga negativa de un colorante aniónico de la clorhexidina, la sal de clorhexidina no se forma inmediatamente.

Sin embargo, se debe indicar que el uso de excipientes adicionales en una solución antiséptica, especialmente excipientes catiónicos que, según se describe en la WO 2007/130982, incluyen principalmente: detergentes catiónicos, tensoactivos o excipientes que contienen nitrógeno cuaternario pueden provocar efectos adversos peligrosos relacionados con alergias, intolerancia y/o irritación.

Además, según la ficha técnica de la solución cutánea ChloraPrep® 2 % p/v / 70 % v/v, la clorhexidina es incompatible con los agentes aniónicos (http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/22302/SPC/chloraprep/) .

Según lo indicado anteriormente, se sabe que la clorhexidina es inestable en una solución coloreada. Esta inestabilidad puede ser un problema para la preparación y almacenamiento de un líquido. Existe una necesidad, por lo tanto, de soluciones antisépticas coloreadas que comprendan clorhexidina y las cuales sean fáciles de usar y que tengan propiedades mejoradas y una buena estabilidad química. Hay también una necesidad de soluciones coloreadas antiséptica de clorhexidina que puedan prepararse de modo ventajoso mediante procedimientos eficaces de formulación. Estas composiciones, incluyendo las soluciones coloreadas que comprenden clorhexidina y los procedimientos de formulación, se presentan sustancialmente por medio de la presente invención como se describe en lo sucesivo con más detalles.

Otro tema clave en el desarrollo de composiciones farmacéuticas es la posible hipersensibilidad del paciente al que se le aplicará el antiséptico. La hipersensibilidad de un paciente a cualquiera de los excipientes conlleva que el fármaco no se puede utilizar con este paciente, aunque éste tolere completamente los principales ingredientes activos del fármaco.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una solución antiséptica...

1. Una solución antiséptica estable que comprende: al menos un derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(I)

al menos un colorante aniónico y al menos un disolvente, donde el colorante aniónico o la cantidad total de colorantes aniónicos presentes en la solución antiséptica constituyen una cantidad suficiente como para teñir la piel del paciente o el área quirúrgica antes de la cirugía; donde la solución antiséptica está esencialmente libre de cualquier excipiente catiónico.

1.

2. La solución antiséptica según la reivindicación 1, donde la solución antiséptica está libre de cualquier excipiente catiónico.

3. La solución antiséptica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el colorante aniónico es FD&C 20 Azul No.1, FD&C Azul No.2, FD&C Verde No.3, FD&C Rojo 40, colorante alimentario Rojo 4 Carmoisina, FD&C Amarillo No.5 o FD&C Amarillo No.6.

4. La solución antiséptica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del colorante aniónico es menor a aproximadamente el 5 % p/v, preferentemente menor a aproximadamente el 1% p/v, 25 preferentemente menor a aproximadamente el 0, 3% p/v de la solución, preferentemente en el rango de aproximadamente 0, 05% a aproximadamente 1% p/v, preferentemente en el rango de aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 0, 60% p/v, preferentemente es aproximadamente de 0, 2% p/v de la solución, aún más preferentemente en el rango de aproximadamente 0, 01% p/v a aproximadamente 0, 1% p/v, preferentemente en el rango de aproximadamente 0, 01% p/v a aproximadamente 0, 04% p/v, preferentemente en el rango de aproximadamente 0, 02% p/v a aproximadamente 0, 03% p/v, más preferentemente aún la concentración de colorante aniónico es de aproximadamente 0, 025% p/v de la solución.

5. La solución antiséptica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) de fórmula (I) .

3.

6. La solución antiséptica según la reivindicación anterior, que comprende al menos una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) de fórmula (I) seleccionada del grupo de sales farmacéuticamente aceptables que consiste en gluconato, acetato, cloruro, bromuro, nitrato, sulfato, carbonato y fosfanilato.

4.

7. La solución antiséptica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran entre 0, 1 y 10 % p/v, preferentemente de 0, 5 a 4 % p/v, aún más preferentemente aproximadamente 2 % p/v.

8. La solución antiséptica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el disolvente de la solución esta compuesto por un disolvente adecuado, donde el disolvente adecuado comprende una mezcla de al menos un alcanol inferior y agua.

9. La solución antiséptica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el disolvente de la solución 50 esta compuesto por un disolvente adecuado, donde el disolvente adecuado comprende una mezcla de agua y de entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 95 % v/v de al menos un alcanol inferior con respecto al disolvente final, preferentemente compuesto por agua y de entre aproximadamente un 50% y aproximadamente un 90 % v/v de al menos un alcanol inferior, y más preferentemente compuesto por agua y de aproximadamente el 70 % v/v de al menos un alcanol inferior.

5.

10. La solución antiséptica según cualquiera de las dos reivindicaciones anteriores, donde el alcanol inferior es isopropanol.

11. La solución antiséptica según cualquiera de las tres reivindicaciones anteriores, donde el disolvente adecuado está compuesto esencialmente por agua y aproximadamente 70 % v/v de isopropanol.

12. La solución antiséptica estable que comprende aproximadamente 2% (p/v) de un derivado de di (4-clorofenildiguanido) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la formula (I) ;

(I)

aproximadamente 30% (v/v) de agua, 70% (v/v) de isopropanol y aproximadamente 0, 025% (p/v) de un colorante aniónico, donde la solución antiséptica está esencialmente libre de cualquier excipiente catiónico y preferentemente el derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) de la formula (I) es digluconato de N, N’’-bis (4-clorofenil) -3, 12-diimino2, 4, 11, 13-tetraazatetradecandiimidamida.

13. Un procedimiento para la preparación de una solución antiséptica estable que comprende: al menos un derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho derivado de di (4-clorofenildiguanido) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(I)

y al menos un colorante aniónico, donde el colorante aniónico o la cantidad total de colorantes aniónicos presentes en la solución antiséptica constituyen una cantidad suficiente como para teñir la piel del paciente o el área quirúrgica 25 antes de la cirugía; donde la solución antiséptica está esencialmente libre de cualquier excipiente catiónico; donde el procedimiento comprende al menos las siguientes etapas:

i) obtener una solución de un colorante aniónico con al menos un primer disolvente adecuado, ii) añadir a la disolución obtenida en la etapa (i) el derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) de fórmula (I) , o una sal 30 farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El procedimiento según la reivindicación anterior, donde el primer disolvente adecuado está formado por uno o varios disolventes.

15. El procedimiento según la cualquiera de las dos reivindicaciones anteriores, donde el primer disolvente adecuado comprende agua o una mezcla de agua con al menos un alcanol inferior.

16. El procedimiento según la reivindicación anterior, donde el alcanol inferior es metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol o mezcla de ellos, preferiblemente es isopropanol.

4.

17. El procedimiento según cualquiera de las cuatro reivindicaciones anteriores, donde la disolución de un colorante aniónico con al menos un primer disolvente adecuado de la etapa (i) comprende al menos las siguientes etapas:

i’) mezclar hasta disolución completa, el colorante aniónico, o las mezclas de colorantes aniónicos, con agua; 45 i’’) añadir a la disolución formada en la etapa (i’) al menos un alcanol inferior, preferiblemente isopropanol.

18. El procedimiento según la cualquiera de las cinco reivindicaciones anteriores, donde el primer disolvente comprende más de un 50 % v/v de agua.

19. El procedimiento según la cualquiera de las seis reivindicaciones anteriores, donde el primer disolvente comprende más de un 80 % v/v de agua.

20. El procedimiento según la cualquiera de las siete reivindicaciones anteriores, donde el primer disolvente es agua.

21. El procedimiento según la cualquiera de reivindicaciones 13 a 19, donde el primer disolvente es una mezcla de agua e isopropanol.

22. El procedimiento según la cualquiera de las nueve reivindicaciones anteriores donde el derivado de di (4-clorofenildiguanido) de fórmula (I) , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se añade disuelto en un segundo disolvente adecuado.

23. El procedimiento según la reivindicación anterior, donde el segundo disolvente adecuado está formado por uno o varios disolventes.

24. El procedimiento según cualquiera de las dos reivindicaciones anteriores, donde el segundo disolvente adecuado comprende agua o al menos un alcanol inferior o una mezcla de agua con al menos un alcanol inferior.

25. El procedimiento según cualquiera de la reivindicación anterior, donde el alcanol inferior del segundo disolvente es metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol o mezcla de ellos.

26. El procedimiento según cualquiera de las cuatro reivindicaciones anteriores, donde el segundo disolvente es agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol o cualquiera de sus mezclas, preferiblemente es agua, isopropanol o cualquiera de sus mezclas.

27. El procedimiento según cualquiera de las cinco reivindicaciones anteriores, donde el segundo disolvente adecuado comprende más de un 50 % v/v de un alcanol inferior o una mezcla de alcanoles inferiores.

28. El procedimiento según cualquiera de las seis reivindicaciones anteriores, donde el segundo disolvente comprende más de un 80 % v/v de un alcanol inferior o una mezcla de alcanoles inferiores.

29. El procedimiento según cualquiera de las siete reivindicaciones anteriores, donde el segundo disolvente es un alcanol inferior o una mezcla de alcanoles inferiores.

30. El procedimiento según cualquiera de las ocho reivindicaciones anteriores donde el primer disolvente comprende más de un 50 % v/v de agua, y el segundo disolvente comprende más de un 50 % v/v de un alcanol inferior o una mezcla de alcanoles inferiores.

31. El procedimiento según la reivindicación anterior donde el primer disolvente comprende más de un 80 % v/v de agua y el segundo disolvente comprende más de un 80 % v/v de un alcanol inferior, o mezclas de alcanoles inferiores.

32. El procedimiento según cualquiera de las diez reivindicaciones anteriores, donde el primer disolvente es agua y el segundo disolvente es mezcla de isopropanol y agua.

33. El procedimiento según la cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30, donde el primer disolvente es agua y el segundo disolvente es isopropanol.

34. El procedimiento según la cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30, donde el primer disolvente es una mezcla de agua e isopropanol y el segundo disolvente es isopropanol.

35. El procedimiento según la cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30, donde el primer disolvente es una mezcla de agua e isopropanol y el segundo disolvente es otra mezcla de agua e isopropanol.

36. El procedimiento según la cualquiera de las reivindicaciones 22 a 30, donde el primer disolvente es una mezcla de agua e isopropanol y el segundo disolvente es agua.

37. El procedimiento según la cualquiera de las veinticuatro reivindicaciones anteriores donde la solución antiséptica comprende aproximadamente 30 % v/v de agua, aproximadamente 70 % v/v de isopropanol, aproximadamente 2 % p/v de una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) de fórmula (I) , preferiblemente gluconato, y aproximadamente 0, 025 % p/v de un colorante aniónico.

38. El procedimiento según la cualquiera de las veinticinco reivindicaciones anteriores donde la solución antiséptica comprende aproximadamente 30 % v/v de agua, aproximadamente 70 % v/v de isopropanol, aproximadamente 2 %

p/v de una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) de fórmula (I) , preferiblemente gluconato, y aproximadamente 0, 2 % p/v de un colorante aniónico.

39. El procedimiento según cualquiera de las veintiseis reivindicaciones anteriores, donde la etapa (i) se lleva a 5 cabo a una temperatura inferior a 60ºC.

40. El procedimiento según la reivindicación anterior, la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura inferior a 40ºC.

41. El procedimiento según cualquiera de las veintiocho reivindicaciones anteriores, donde la etapa (ii) se lleva a 10 cabo a una temperatura inferior a 60ºC.

42. El procedimiento según la reivindicación anterior, la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura inferior a 40ºC.

43. El procedimiento según cualquiera treinta reivindicaciones anteriores, donde durante la adición de la etapa (ii)

se agita la solución de un colorante aniónico.

44. Un procedimiento para la preparación de una solución antiséptica estable que comprende digluconato de di (4cloro-fenildiguanido) de fórmula (I) ;

(I) que comprende al menos las siguientes etapas:

i) obtener una solución de un colorante aniónico con al menos un primer disolvente adecuado, y donde el

primer disolvente es agua o mezcla de alcanol inferior y agua, ii) añadir al menos un alcanol inferior a la solución de colorante anionico iii) disolver digluconato de di (4-cloro-fenildiguanido) de fórmula (I) en al menos un segundo disolvente,

preferentemente agua para proporcionar una solución de digluconato de di (4-cloro-fenildiguanido) de fórmula (I) 30 iv) mezclar la solución de colorante anionico con la solución de etapa (iii) , y v) añadir al menos un alcanol inferior a la solución de etapa (iv) ,

y donde preferentemente alcanol inferior esta elegido de grupo que consiste en etanol e isopropanol.

45. Una solución antiséptica estable que comprende: al menos un derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicho derivado de di (4-cloro-fenildiguanido) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

y al menos un colorante aniónico, donde el colorante aniónico o la cantidad total de colorantes aniónicos presentes en la solución antiséptica constituyen una cantidad suficiente como para teñir la piel del paciente o el área quirúrgica antes de la cirugía; donde la solución antiséptica está esencialmente libre de cualquier excipiente catiónico,

obtenible por cualquiera de los procesos de las veintinueve reivindicaciones anteriores.