Una composición antiparasitaria para unción que contiene una cantidad eficaz de un compuesto antiparasitario desalicilanilida caracterizado por la presencia de un sistema de liberación transdérmico que consiste en al menos 20% (v/v) de uno o más alcoholes de alquilo monohídricos de C1-C6.

Composición parasiticida.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones parasiticidas, especialmente a productos de combinación para uso veterinario, basadas en una salicilanilida opcionalmente junto con otro agente parasiticida, por ejemplo una ivermectina o milbemicina. Dichos productos de combinación exhiben eficacia en un espectro más amplio de parásitos que el observado con el uso de un único agente parasiticida solo.

Antecedentes de la invención

Los animales de sangre caliente están sujetos a ataques de parásitos y el hombre lleva mucho tiempo buscando combatir dichos parásitos que afectan a los animales de compañía domésticos, ganado de granja y animales exóticos, para aliviar el sufrimiento y para obtener ganancias comerciales. El modo de ataque de los parásitos y la identificación de una etapa sensible en el ciclo de vida del parásito pueden influir considerablemente sobre la elección del agente de combate. Por tanto, los tratamientos percutáneos que usan preparaciones aplicadas por vía tópica, tales como lociones, cremas, geles, polvos para espolvorear, “unciones” e inmersiones normalmente son adecuados para ectoparásitos, pero para combatir los endoparásitos se requiere una cuidadosa selección del procedimiento de administración y del sistema de liberación. Impregnados orales, pastas, bolos, comprimidos y gránulos para incorporar en mezclas alimentarias son procedimientos conocidos que se pueden usar en la cría de animales, pero otros procedimientos destinados a evitar el uso de la vía gastrointestinal normalmente son administrados por personas cualificadas para ello. Dichos otros procedimientos incluyen el uso de aerosoles y composiciones farmacológicas parenterales que se preparan de forma selectiva como solución o suspensión o formulaciones en polvo micronizadas destinadas para inyección subcutánea, intracutánea e intramuscular de acuerdo con el régimen de liberación pretendido. Estos últimos procedimientos requieren especial cuidado en la formulación para evitar irritación en el punto de inyección o posibles reacciones adversas alérgicas o pirogénicas.

Normalmente, las formulaciones se preparan usando vehículos acuosos o no acuosos (“disolvente”) . La última clase puede comprender alcoholes fisiológicamente tolerables, glicoles, ésteres, un abanico limitado de disolventes aromáticos orgánicos y aceites vegetales y extractos o formas modificadas de los mismos. Al seleccionar vehículos, el trabajador experto tiene que considerar una serie de problemas que incluyen la solubilidad del o los ingredientes activos, la afinidad del fármaco por ciertos vehículos, si afectará a cualquier adyuvante esencial, el pH, la estabilidad en el tiempo, la viscosidad y, naturalmente, el riesgo de que produzca algún efecto tóxico en el animal que se va a tratar. En el caso de una formulación para “unción”, la capacidad para facilitar la transferencia del ingrediente o ingredientes activos a través de la piel y en la circulación sanguínea para proporcionar una dosis eficaz es una característica esencial de la composición. Por tanto, la formulación de un parasiticida es una tarea compleja.

Los parasiticidas tradicionales incluyen agentes químicos, tales como los bencimidazoles y los carbamatos, y extractos vegetales, como los piretroides, que tienden a usarse para combatir los ectoparásitos como las garrapatas y los ácaros.

Las salicilanilidas tienden a ser eficaces contra ataques fúngicos, pero el derivado químicamente modificado closantel es un agente antiparasitario eficaz. Closantel se describe mejor en el documento US 4 005 218 y en la literatura, por ejemplo J. Guerrero y col., J. Parasitol. 68, 616, (1983) ; H. Van den Bossche y col., Arch. lnt. Physiol. Biochim, 87, 851 (1979) ; H. J. Kane y col., MoL Biochem. Parasitol.1, 347 (1980) .

Normalmente, closantel se administra por vía oral, por ejemplo como un bolo, o pociones orales, o por vía parenteral como solución para inyección. El documento WO 95/05812 sugiere que se puede producir una composición antihelmíntica inyectable que contiene abamectina y closantel, con glicerol formal usando opcionalmente un disolvente a base de glicol, tal como polietilenglicol 400 o propilenglicol. No obstante, dado que la vía de administración tópica suele ser más lento que cualquier otra vía (inyección o vía oral) , cabría esperar que la absorción de closantel por la piel fuera muy lenta, por lo que cabría esperar que los niveles de closantel en plasma fueran menores que los obtenidos mediante liberación por cualquier otra vía.

Closantel es también muy hidrofóbico y se une muy rápidamente y sustancialmente a las proteínas plasmáticas, lo que de nuevo sugeriría a los expertos en la técnica que la administración por medios tópicos reduciría la concentración obtenible en plasma.

Por tanto, en la actualidad no hay ninguna formulación comercial adaptada para la administración de closantel como unción.

Las avermectinas son agentes antiparasitarios muy potentes que son útiles frente a un amplio espectro de endoparásitos y ectoparásitos en mamíferos, además de tener usos agrícolas contra varios parásitos encontrados en y sobre cosechas o terreno. Los compuestos básicos de ivermectina se aíslan del caldo de fermentación del microorganismo del suelo Streptomyces avermitilis y estos compuestos se describen en la patente de EE.UU.

4310519. Además, los derivados de estos compuestos básicos de ivermectina se han preparado a partir de diversos medios químicos.

Algunos del grupo de compuestos de ivermectina contienen un doble enlace 22, 34 y otros contienen un disacárido en la posición 13 que consiste en un grupo a-L-oleandrosil-a-L-oleandrosilo. Una o las dos unidades de sacárido se pueden eliminar formando un monosacárido o una aglicona (en la que los dos sacáridos se han eliminado) , como se describe en la patente de EE.UU. US US 4206205. Los derivados de aglicona poseen un grupo hidroxi en la posición 13, que se puede eliminar para formar el compuesto 13-desoxi como se describe en las patentes S 4171 314 y US 4173571. La acilación de grupos hidroxi en los compuestos y derivados de avermectina se puede llevar a cabo como se describe en el documento US 4 201 861.

La serie de compuestos de milbemicina, divulgados en el documento US 3 950 360, son estructuralmente similares a la familia de avermectina en que contienen el anillo macrocíclico de dieciséis miembros. No obstante, no contienen la subunidad disacárida y hay diferencias en los grupos sustituyentes.

La ivermectina, divulgada en el documento US 4 199569, se prepara mediante la reducción selectiva del doble enlace 22, 23 de los compuestos de avermectina. La ivermectina es una mezcla de 22, 23-dihidroavermectina B1a y B1b en una proporción de al menos 80:20.

La ivermectina es un componente activo especialmente preferido en composiciones pesticidas y existe una amplia literatura sobre su actividad, lo que demuestra su eficacia contra parásitos internos y externos, y si capacidad para interferir en el ciclo de vida de ciertos parásitos. El índice de Merck (1996) cita varias referencias, incluyendo J. C. Chabala y col., J. Med. Chem. 23, 1134 (1980) ; J.R. Egerton y col., Brit. Vet J.136, 88 (1980) ; W. C. Campbell y col., Science 221, 823-828 (1983) por mencionar algunos.

Se ha probado que la formulación de ivermectina para los fines de liberación en diversas presentaciones, por ejemplo como poción oral, unción, formulaciones parenterales, gránulos para añadir al pienso o pastas inyectables es un gran reto y se han publicado numerosas patentes sobre su uso. La ivermectina exhibe un carácter lipofílico, pero se puede solvatar en sistemas acuosos y varios patentes describen sistemas disolventes especiales para usar en su formulación. Por tanto, se puede hacer referencia a al menos, por ejemplo, los documentos EP 0 045 655 y EP 0 146414.

Aunque la ivermectina es sorprendentemente eficaz y ha disfrutado de un gran periodo de éxito comercial, sigue habiendo un gran interés en explotar la ivermectina contra un abanico más amplio de parásitos y en superar la tolerancia de algunos parásitos que demandan la liberación de mayores cantidades de ivermectina. Teniendo en cuenta el hecho de que un volumen significativo de uso de ivermectina es para la protección y tratamiento de animales destinados al sacrificio para consumo humano, hay restricciones sobre la cantidad residual de componentes... [Seguir leyendo]

1. Una composición antiparasitaria para unción que contiene una cantidad eficaz de un compuesto antiparasitario de salicilanilida caracterizado por la presencia de un sistema de liberación transdérmico que consiste en al menos 20 % (v/v) de uno o más alcoholes de alquilo monohídricos de C1-C6.

2. Una composición antiparasitaria para unción que contiene una cantidad eficaz de un compuesto antiparasitario de salicilanilida caracterizado por la presencia de un sistema de liberación transdérmico que consiste en al menos 20 % (v/v) de uno o más alcoholes de alquilo monohídricos de C1-C6 y hasta un 35 % (peso/volumen) de un resto polimérico.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el resto polimérico se selecciona del grupo constituido por polietilenglicol (PEG) , polivinilpirrolidona (PVP) y copolímeros de bloque de polioxipropileno/polioxietileno (poloxámeros) .

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el resto polimérico está presente en una cantidad en el intervalo de 3 % (peso/volumen) a 20 % (peso/volumen) .

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el sistema de liberación consiste en polietilenglicol, alcohol isopropílico y al menos 20 % (v/v) de etanol.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el resto polimérico es polivinilpirrolidona.

7. Una composición antiparasitaria de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto antiparasitario.

8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las revisiones 1 a 7, en la que la salicilanilida es closantel o una sal farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en la que el otro compuesto antiparasitario se selecciona del grupo constituido por milbemicinas.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en la que el otro compuesto antiparasitario se selecciona del grupo constituido por avermectinas.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el compuesto antiparasitario es ivermectina.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que ivermectina está presente en una cantidad en el intervalo de 0, 1 a 10 % (peso/volumen) .

13. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que closantel está presente en una cantidad de 1 a 30% (peso/volumen) .

14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el sistema de liberación comprende alcoholes seleccionados del grupo constituido por alcoholes alifáticos primarios, secundarios y terciarios.

15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende al menos uno de los siguientes adyuvantes:

tensioactivos, desnaturalizantes amargos (anti-lamidos) , conservantes, auxiliares de diseminación, potenciadores de la penetración u oclusión y antioxidantes.

16. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en la erradicación de trematodos adultos y trematodos inmaduros.

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el sistema de liberación consiste en al menos 20 % de etanol y alcohol isopropílico c.s. hasta 100 % (v/v) .