COMPOSICION ANTIHELMINTICA.

Una formulación tópica antihelmíntica que comprende como ingredientes activos,

una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antihelmíntico derivado de Streptomyces avermitilis, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro antihelmíntico de tipo sulfonamida, en un vehículo basado en disolvente alcohólico adecuado para la administración tópica y el suministro de los ingredientes activos por vía transdérmica, comprendiendo dicho vehículo al menos el 30% (v/v) de etanol junto con isopropanol en cantidad suficiente hasta el 100% y opcionalmente excipientes y adyuvantes de formulación

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2006/000211.

Solicitante: NORBROOK LABORATORIES LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: STATION WORKS,NEWRY, COUNTY DOWN BT35 6JP.

Inventor/es: BLAKELY, WILLIAM, CROMIE, LILLIAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 23 de Diciembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7048 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el oxígeno como heteroatomo de un ciclo, p. ej. Leucoglucosano, hesperidina, eritromicina, nistatina.
  • A61K35/74 A61K […] › A61K 35/00 Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción. › Bacterias (uso terapéutico de una proteína de la bacteria A61K 38/00).
  • A61K9/00M3B

Clasificación PCT:

  • A61K31/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.

Fragmento de la descripción:

Composición antihelmíntica.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una composición que muestra eficacia frente a las infecciones de Fasciola hepática, Ostertagia ostertagi y Cooperia oncophora en rumiantes susceptibles, especialmente ganado vacuno.

Antecedentes en la invención

Las infecciones de Fasciola hepática, Ostertagia ostertagi y Cooperia oncophora en el ganado son problemáticas, y en particular pueden ser susceptibles en pastos contaminados en el pastoreo del ganado en la primera temporada. Se conocen soluciones de inyección que contienen ivermectina y clorsulon en la industria para el uso en el tratamiento del ganado vacuno y no lactante.

Clorsulon es un compuesto perteneciente a la familia de la benceno sulfonamida (benzenesulfonamide en Estados Unidos) que se recomienda para el control de trematodos hepáticos adultos (Fasciola hepática y Fasciola gigantica) en el ganado vacuno como suspensiones para uso oral o en formulaciones inyectables para administraciones subcutáneas. El nivel recomendado por vía oral es de 7 mg/kg de peso corporal (pc) y el nivel por vía subcutánea es de 2 mg/kg pc. En la actualidad, no se conoce la formulación tópica, y es probable que esto se deba a las dificultades previsibles para conseguir que el clorsulon penetre adecuadamente a través de la piel.

El documento de Estados Unidos A-2003/0180350 describe una composición veterinaria para incorporar fármacos hidrófilos y lipófilos mediante el uso de mono- y di-glicéridos de cadena media.

El documento EP-A-0 125 004 describe una composición antiparasitaria sinérgica que comprende clorsulon e ivermectina.

Un objetivo de la invención es proporcionar una formulación tópica que sea eficaz frente a las infecciones mencionadas anteriormente, presentada preferiblemente como una formulación epicutánea. Un objeto adicional de la invención es proporcionar una composición que comprenda al menos un agente eficaz derivado de Streptomyces avermitilis, es decir, una lactona macrocíclica o derivado modificado químicamente o sintético de la misma junto con otro antihelmíntico de tipo sulfonamida. Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición adecuada para el tratamiento de Fasciola hepática inmadura.

Con este objetivo en mente, se realizó un estudio para determinar la viabilidad de elaborar una formulación tópica que contenga agentes conocidos ya reconocidos en la técnica en otras formas de liberación, por ejemplo, inyecciones, que presentan eficacia frente a infecciones de Fasciola hepática (adulto), Ostertagia ostertagi (adulto) y Cooperagia oncophora (adulto) en el ganado vacuno.

La nueva formulación en consideración para los propósitos de este estudio incluiría al menos un compuesto antihelmíntico del tipo disulfonamida, por ejemplo, clorsulon, un miembro de la familia de benceno sulfamida (CAS. Nº 60200-06-84; Amino-6-(tricloro-etenil)-1,3-benceno-disulfonamida), y una avermectina adecuada para el tratamiento de Fasciola hepática inmadura por ejemplo ivermectina, una mezcla de lactonas macrocíclicas semi-sintéticas (CAS.Nº 70288-86-7; "22, 23-dihidro-C076B", una mezcla del componente ivermectina B1a (5-O-demetil-22,23-dihidroavermectina A1a) al 80% y del componente ivermectina B1b (5-O-demetil-35-de(1-metil-propil)-22, 23-dihidro-35-(1-metiletil) avermectina A1a) al 20%.

Este estudio continuó con un protocolo autorizado de conformidad con la realización práctica industrial reconocida, en un centro animal acreditado de Norbrook Laboratories Limited, Research Division, sobre terneros machos sanos de ganado bovino europeo.

Durante el estudio se infectó a cada animal con 500 metacercarias de Fasciola hepática, 10.000 larvas de Ostertagia ostertagi y 10.000 larvas de Cooperia oncophora. A los 79 días después de la administración de Fasciola hepática y 32 días después de la administración de Ostertagia ostertagi y Cooperia oncophora los animales se trataron con una formulación epicutánea recientemente desarrollada por Norbrook Laboratories Limited, que comprendía ivermectina y clorsulon. Aproximadamente 3 semanas después del tratamiento todos los animales se sacrificaron y se les extirpó el hígado, abomaso e intestino delgado. Estos órganos se procesaron para permitir la enumeración de helmintos contenidos en cada uno.

Todos los terneros usados en el estudio estaban sanos en el momento de la selección y durante el período del estudio. El ganado toleró bien el producto epicutáneo ensayado y no se observaron reacciones adversas al tratamiento durante el transcurso del estudio.

La enumeración de la carga de Fasciola hepática, Ostertagia ostertagi y Cooperia oncophora después del sacrificio y en comparación con el grupo de control no tratado confirmó una eficacia >90% para cada parásito y por lo tanto se puede concluir que el producto epicutáneo ensayado es eficaz en el tratamiento de infecciones por Fasciola hepática adulta, Ostertagia ostertagi adulta y Cooperia oncophora adulta en el ganado vacuno.

Se reconoció la eficacia del producto epicutáneo ensayado, en este caso comprendiendo ivermectina y clorsulon, frente a infecciones inducidas por Fasciola hepática adulta, Ostertagia ostertagi adulta y Cooperia oncophora adulta en el ganado vacuno después de la administración tópica a una tasa de dosis nominal de 500 µg de ivermectina y 5 mg de clorsulon por kg de peso corporal.

Sumario de la invención

Por consiguiente, la presente invención proporciona una formulación tópica hasta ahora no disponible que comprende como ingrediente activo, al menos un agente eficaz derivado de Streptomyces avermitilis, es decir, una lactona macrocíclica, por ejemplo, una avermectina o derivado modificado químicamente o sintético de la misma, por ejemplo, ivermectina, junto con otro antihelmíntico de tipo sulfonamida, por ejemplo, clorsulon, en un vehículo que facilita la administración tópica y el suministro de los ingredientes activos por vía transdérmica. El vehículo comprende disolventes alcohólicos, con excipientes y adyuvantes de formulación opcionales, que pueden comprender una especie polimérica, tal como PVP o un poloxámero. En forma preferida, se proporciona una formulación epicutánea que contiene clorsulon e ivermectina. Los disolventes alcohólicos comprenden al menos 30% (v/v) de etanol, junto con isopropanol para el 100% de la formulación.

Una realización de dicha formulación de la invención es:

Ivermectina 0,5% (p/v) Clorsulon 5,0% (p/v) Etanol 30% v/v PEG200 10% v/v Crodamol Cap 20% v/v I PA (isopropanol) hasta el 100% v/v Colorante Azul brillante 0,01% (p/v) Denatonium benzoato 0,001% (p/v)

La tasa de dosis nominal por lo tanto es 500 (µg de ivermectina y 5 mg de clorsulon por kg de peso corporal.

Usando dicha formulación es posible un método para combatir la infección por Fasciola hepática inmadura.

Procedimiento experimental

Este estudio constaba de un único grupo de cuatro terneros macho, de aproximadamente 3 a 4 meses de edad en el momento de la administración de Fasciola hepática. Se realizaron exámenes de recuento fecal de huevos en un centro independiente para determinar que los animales no tenían helmintos antes de la infección con las metacercarias de Fasciola hepática. Los animales se aclimataron durante 19 días antes de la administración de trematodos hepáticos.

Antes del tratamiento, (79 días antes del tratamiento), se infectó inicialmente a todos los terneros con 500 metacercarias de Fasciola hepática administradas por vía oral y posteriormente (32 días antes del tratamiento) se infectó a cada ternero con 10.000 larvas de Ostertagia ostertagi y 10.000 larvas de Cooperia oncophora administradas por vía oral. Los terneros se pesaron 3 días antes de administrar el producto epicutáneo en el sujeto, para calcular la dosis a administrar a cada animal. Los terneros se sacrificaron 18 días después del tratamiento, con el hígado, abomaso e intestino delgado extirpado y procesado de...

 


Reivindicaciones:

1. Una formulación tópica antihelmíntica que comprende como ingredientes activos, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente antihelmíntico derivado de Streptomyces avermitilis, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro antihelmíntico de tipo sulfonamida, en un vehículo basado en disolvente alcohólico adecuado para la administración tópica y el suministro de los ingredientes activos por vía transdérmica, comprendiendo dicho vehículo al menos el 30% (v/v) de etanol junto con isopropanol en cantidad suficiente hasta el 100% y opcionalmente excipientes y adyuvantes de formulación.

2. Una formulación tópica antihelmíntica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación se presenta como un producto epicutáneo.

3. Una formulación tópica antihelmíntica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación comprende una avermectina.

4. Una formulación tópica antihelmíntica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación comprende ivermectina.

5. Una formulación tópica antihelmíntica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el antihelmíntico de tipo sulfamida es clorsulon.

6. Una formulación tópica antihelmíntica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende clorsulon e ivermectina.

7. Una formulación tópica antihelmíntica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una eficacia de tal manera que, cuando se aplica en la piel de un animal infectado por F. hepatica, al menos el 90% de las F. hepaticas maduras se destruyen.

8. Una formulación tópica antihelmíntica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de clorsulon para el ganado vacuno es de al menos el 5% (p/v).

9. Una formulación tópica antihelmíntica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el vehículo comprende una especie polimérica.

10. Una formulación tópica antihelmíntica de acuerdo con la reivindicación 1, que en uso proporciona al menos 2 µg de una benceno sulfonamida por ml de plasma sanguíneo.

11. Una formulación tópica antihelmíntica de acuerdo con la reivindicación 6 para usar en el ganado vacuno, en la que la tasa de dosificación se controla para proporcionar aproximadamente 500 µg de ivermectina y 5 mg/kg de clorsulon.

12. Una formulación tópica antihelmíntica para usar en el ganado vacuno, presentada como un producto epicutáneo que consiste en:

Ivermectina 0,5% (p/v) Clorsulon 5,0% (w/v) Etanol 30% v/v PEG200 10% v/v Crodamol Cap 20% v/v IPA (isopropanol) hasta el 100% v/v Colorante Azul Brillante 0,01% (p/v) Denatonium benzoato 0,001% (p/v)

 

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