Una suspensión farmacéutica acuosa comprendiendo:

(i) al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo;

(ii) un sistema tampón acuoso;

(iii) goma xantana;

(iv) polivinilpirrolidona; y

(v) glicerina;

en donde la suspensión está libre de almidón pregelatinizado, ácido aminopolicarboxílico, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, monooleato de polioxietileno sorbitán, dióxido de silicio y agentes modificadores del sabor seleccionados del grupo que se compone de edulcorantes a granel, edulcorantes intensos, agentes saborizantes y mezclas de los mismos

Suspensión acuosa estable con buen gusto.

La presente invención se refiere a una nueva suspensión farmacéutica acuosa para suspender, homogéneamente, al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un método para su producción, y su empleo en el tratamiento de enfermedades, especialmente enfermedades inflamatorias en humanos y animales.

En la técnica se conocen numerosas suspensiones líquidas farmacéuticamente admisibles. Tales suspensiones son sistemas líquidos teniendo partículas sólidas dispersadas sustancialmente por todas partes.

Un problema frecuente asociado con las formas de dosificación líquidas, tales como las suspensiones líquidas, es el a menudo gusto desagradable de un fármaco que manifiesta por sí mismo cuando el fármaco está en forma de dosificación líquida.

La técnica anterior ha mostrado el uso frecuente de una o combinación de diferentes metodologías de aromatización para enmascarar el sabor desagradable de los fármacos. Por ejemplo, se puede seleccionar un saborizante que complemente el sabor de la preparación, o se puede utilizar un saborizante con una intensidad más prolongada y un sabor más fuerte que el fármaco. A menudo, se utilizan niveles altos de agentes edulcorantes para vencer el amargor con dulzor. También se pueden anestesiar las papilas gustativas mediante saborizantes mentol o menta.

EP-A-1.066.029 (Metacam^TM) describe una complicada suspensión para fármacos antiinflamatorios no esteroideos, que requiere la presencia de aproximadamente el 0'1 a aproximadamente el 5% en peso de un dióxido de silicio altamente disperso, y aproximadamente el 0'05 a aproximadamente el 2% en peso de un polímero hidrófilo. La suspensión puede constar además de un agente saborizante y/o un edulcorante.

EP-A-1.520.578 describe además otro sistema de suspensión para productos farmacéuticos, que consta de goma xantana, un agente de hinchamiento tal como almidón pregelatinizado, un surfactante tal como monooleato de polioxietileno sorbitán, un ácido aminopolicarboxílico o sal del mismo tal como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), y opcionalmente un inhibidor de nucleación tal como polivinilpirrolidona. También pueden estar presentes agentes modificadores del sabor tales como azúcares, edulcorantes artificiales, agentes saborizantes y mezclas de los mismos, y generalmente comprenden el 25 al 50% en peso de la composición total.

WO-A-2006/061351 describe además una suspensión comprendiendo meloxicam suspendido en una mezcla acuosa de glicerina, un agente espesante, uno o más agentes modificadores del sabor, y un sistema tampón para mantener el pH en el intervalo de 2 a 4, en donde la suspensión está libre, o esencialmente libre, de dióxido de silicio.

Como se perfiló antes, las suspensiones conocidas en la técnica cuentan todas con la presencia de agentes modificadores del sabor tales como edulcorantes a granel, edulcorantes intensos, agentes saborizantes y mezclas de los mismos para enmascarar el sabor desagradable de los fármacos.

Ahora se ha descubierto, de forma sorprendente, que una suspensión farmacéutica acuosa estable comprendiendo un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un sistema tampón acuoso, goma xantana, polivinilpirrolidona y glicerina, que esté libre de excipientes complejos tales como almidón pregelatinizado, monooleato de polioxietileno sorbitán, un ácido aminopolicarboxílico tal como EDTA, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de silicio y agentes modificadores del sabor seleccionados del grupo que se compone de edulcorantes a granel, edulcorantes intensos, agentes saborizantes y mezclas de los mismos, puede enmascarar con éxito el sabor desagradable del fármaco que está presente, manteniendo mientras la estabilidad durante un largo periodo de tiempo y evitando la sedimentación del fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

Por lo tanto, conforme a la presente invención, se proporciona una suspensión farmacéutica acuosa comprendiendo:

(i) al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo;

(ii) un sistema tampón acuoso;

(iii) goma xantana;

(iv) polivinilpirrolidona; y

(v) glicerina;

en donde la suspensión está libre de almidón pregelatinizado, ácido aminopolicarboxílico, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, monooleato de polioxietileno sorbitán, dióxido de silicio y agentes modificadores del sabor seleccionados del grupo que se compone de edulcorantes a granel, edulcorantes intensos, agentes saborizantes y mezclas de los mismos.

La presente invención proporciona además un proceso para la fabricación de la suspensión acuosa, como se define en alguna de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo las etapas siguientes:

(i) disolución de polivinilpirrolidona en agua;

(ii) dispersión del fármaco antiinflamatorio no esteroideo en glicerina y en la polivinilpirrolidona de la etapa (i);

(iii) adición de goma xantana a las etapas (i) y/o (ii);

(iv) enrasar con la adición de agua; y

(v) mezclar para introducir el fármaco antiinflamatorio no esteroideo en una suspensión estable.

En una forma de realización preferida, el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es micronizado antes de ser introducido en la etapa (i) y/o (ii).

En una forma de realización preferida adicional, se utiliza el mezclado por paletas en la etapa (v), para introducir el fármaco antiinflamatorio no esteroideo en una suspensión estable.

La presente invención proporciona el producto farmacéutico acuoso estable para su uso como medicamento.

La presente invención proporciona el empleo de la suspensión farmacéutica acuosa estable para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o infecciosas en humanos y animales.

La presente invención proporciona además el empleo de la suspensión farmacéutica acuosa estable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o infecciosas en humanos y animales.

Breve descripción de la figura

La Figura 1 muestra los niveles medios de meloxicam en plasma, en perros siguiendo una administración oral a una tasa de dosis de 0'2 mg de meloxicam/kg de peso corporal- en 1 vez.

Por lo que concierne a esta invención, suspensión quiere decir un sistema líquido teniendo partículas sólidas dispersadas sustancialmente por todas partes. Suspensión no abarca emulsiones que signifiquen describir líquidos suspendidos dentro de soportes líquidos o formulaciones de jarabes conteniendo sustancialmente principios activos farmacéuticos completamente disueltos. Como se emplea aquí, una partícula puede ser un cristal, un gránulo, un aglomerado, o cualquier materia sólida sin disolver. Al menos el 90% de las partículas, preferentemente entre el 95 y el 98% de las partículas, tienen un diámetro equivalente de menos de 10 micrones. El tamaño de partícula se mide por difracción láser.

Se pueden seleccionar uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos del grupo que se compone de salicilatos tales como Aspirina, salicilato de metilo, diflusinal y amoxiprin; acetaminofeno; ácidos arilalcanoicos tales como diclofenaco, indometacina y sulindac; derivados del ácido propiónico (profenos) tales como ibuprofeno, carprofeno, naproxeno y ketoprofeno; ácidos N-arilantranílicos (derivados del ácido fenámico) tales como ácido mefenámico, ácido meclofenámico y ácido flufenámico; oxicams tales como piroxicam, sudoxicam, isoxicam y meloxicam; coxibs tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib y etoricoxib; sulfonanilidas tales como nimesulida; y fármacos antiinflamatorios no esteroideos que tengan ambas propiedades de inhibición de la ciclooxigenasa (II) y lipoxigenasa tales como el tepoxalin y mezclas de los mismos.

El fármaco antiinflamatorio no esteroideo es preferentemente un oxicam, un derivado del ácido propiónico o mezclas de los mismos. Más preferentemente, el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es meloxicam, piroxicam, carprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno o mezclas de los mismos, más preferentemente meloxicam o carprofeno, y muy preferentemente meloxicam.

Al menos el 90% de las partículas del fármaco antiinflamatorio no esteroideo, preferentemente entre el 95 y el 98% de la partículas, tienen un diámetro equivalente de menos de 10 micrones. El tamaño de partícula se mide mediante difracción láser. Las partículas...

1. Una suspensión farmacéutica acuosa comprendiendo:

(i) al menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo;

(ii) un sistema tampón acuoso;

(iii) goma xantana;

(iv) polivinilpirrolidona; y

(v) glicerina;

en donde la suspensión está libre de almidón pregelatinizado, ácido aminopolicarboxílico, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, monooleato de polioxietileno sorbitán, dióxido de silicio y agentes modificadores del sabor seleccionados del grupo que se compone de edulcorantes a granel, edulcorantes intensos, agentes saborizantes y mezclas de los mismos.

2. Una suspensión conforme a la reivindicación 1, en donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se selecciona del grupo que se compone de salicilatos, acetaminofeno, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos (profenos), ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenámicos), oxicams, coxibs, sulfonanilidas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos que tengan ambas propiedades de inhibición de la ciclooxigenasa (II) y lipoxigenasa tales como el tepoxalin y mezclas de los mismos.

3. Una suspensión conforme a la reivindicación 2, en donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es piroxicam, meloxicam o un derivado del ácido propiónico.

4. Una suspensión conforme a la reivindicación 3, en donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es meloxicam y en donde el 99% de las partículas de meloxicam tienen un diámetro equivalente menor de unos 10 micrones.

5. Una suspensión conforme a la reivindicación 3, en donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es un derivado del ácido propiónico y en donde el fármaco de ácido propiónico es un carprofeno o ibuprofeno.

6. Una suspensión conforme a alguna de las reivindicaciones precedentes, en donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo está presente en una cantidad desde el 0'1 hasta el 5% p/v de la suspensión.

7. Una suspensión conforme a alguna de las reivindicaciones precedentes, en donde la goma xantana está presente en una cantidad desde el 0'25 hasta el 1% p/v de la suspensión.

8. Una suspensión conforme a alguna de las reivindicaciones precedentes, en donde la glicerina está presente en una cantidad desde el 10 hasta el 30% p/v de la suspensión.

9. Una suspensión conforme a alguna de las reivindicaciones precedentes, en donde la polivinilpirrolidona está presente en una cantidad desde el 0'5 hasta el 3'5% p/v de la suspensión.

10. Una suspensión conforme a alguna de las reivindicaciones precedentes, en donde la suspensión está sustancialmente libre de espuma durante la dispensación a partir de un dispensador de suspensiones.

11. Una suspensión conforme a alguna de las reivindicaciones precedentes, en donde la suspensión es estable a 40ºC durante al menos 6 meses.

12. Una suspensión conforme a alguna de las reivindicaciones precedentes, constando además de al menos otro fármaco.

13. Una suspensión conforme a la reivindicación 12, en donde al menos el otro fármaco es un antimicrobiano, antibiótico, antiviral, agente antiulceroso/antiácido o anticáncer, o una combinación de los mismos.

14. Un proceso para la fabricación de la suspensión acuosa como se definió en alguna de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo las etapas siguientes:

(i) disolución de polivinilpirrolidona en agua;

(ii) dispersión del fármaco antiinflamatorio no esteroideo en glicerina y en la polivinilpirrolidona de la etapa (i);

(iii) adición de goma xantana a las etapas (i) y/o (ii);

(iv) enrasar con la adición de agua; y

(v) mezclar para introducir el fármaco antiinflamatorio no esteroideo en una suspensión estable.

15. Un proceso según la reivindicación 14, en donde el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es micronizado antes de ser introducido en la etapa (i) y/o etapa (ii).

16. Una suspensión acuosa como se definió en alguna de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso como medicamento.

17. La suspensión acuosa como se definió en la reivindicación 16, para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o infecciosas en humanos y animales.

18. La suspensión acuosa conforme a la reivindicación 17, para su uso según la reivindicación 17, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis o la enfermedad infecciosa es del tracto respiratorio.