Composición farmacéutica.

Una composición farmaceutica sólida que comprende acido 2-etoxi-1-{[2'- (5-oxo-4,

5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilico cristalino, o una de sus sales, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 1.000 a 10.000 y un punto de fusión de 20°C -90°C, e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de 1 -4 mPa.s, medida a 20°C en disolución acuosa al 2% usando un viscosimetro de tipo Brookfield.

Composición farmaceutica.

La presente invención se refiere a una composición farmaceutica sólida superior en estabilidad y propiedades de disolución que comprende un aglutinante de viscosidad baja.

Antecedentes de la invencion No es necesario decir que se requiere que los productos farmaceuticos sean eficaces y seguros. Para asegurar la eficacia y la seguridad de un producto farmaceutico, son extremadamente importantes no solo la eficacia y la seguridad del principio activo, sino tambien las propiedades con respecto a la fabricación farmaceutica tales como la estabilidad del principio activo en la preparación, las propiedades de disolución del farmaco de la preparación y 10 similares. Por ejemplo, incluso si la preparación satisface un determinado nivel de calidad inmediatamente despues de la producción, si el principio activo en la preparación se descompone con el tiempo, la preparación es problematica en terminos de eficacia y seguridad como producto farmaceutico. En cuanto a las propiedades de disolución del farmaco de la preparación, cuando la disolución del farmaco de la preparación es demasiado lenta, el farmaco en la sangre puede no llegar a alcanzar una concentración eficaz y puede no lograrse la eficacia esperada.

A la inversa, cuando la disolución del farmaco de la preparación es demasiado rapida, la concentración de farmaco en la sangre puede aumentar rapidamente y tambien puede aumentar el riesgo de efectos secundarios.

Como metodo para aumentar la estabilidad del principio activo en una preparación, se conoce la adición de una sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusión bajo. Por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (I) (p. ej., derivado del acido bencimidazol-7-carboxilico y similares) que tiene una acción fuerte antagonista 20 del receptor de angiotensina II y util como un farmaco terapeutico para la hipertensión y similares, es un compuesto cristalino estable frente a la temperatura, humedad, calor, etc. cuando es un compuesto sólido solo. Sin embargo, con frecuencia se produce distorsión del cristal debido a la presión, fricción, calor y similares aplicados en la granulación o compresión durante el procedimiento de producción, y se acelera la disminución del contenido con el tiempo. Se sabe suprimir la descomposición con el tiempo de una preparación anadiendo una sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusión bajo (referencia de patente 1: JP-A-5-194218) .

Por otra parte, en el campo de los productos farmaceuticos, a menudo se venden varias preparaciones que contienen el mismo principio activo con diferentes contenidos de farmaco, con el propósito de controlar la dosis dependiendo de la gravedad de la enfermedad y similares. Con el fin de presentar una eficacia comparable a la del contenido y la seguridad en este caso, es necesario que la velocidad de disolución del farmaco de la preparación 30 sea constante independientemente del contenido de farmaco. Sin embargo, se sabe que la capacidad de disgregación de los farmacos disminuye debido a que el peso de los comprimidos aumenta a medida que aumenta la escala de los comprimidos, y disminuyen las propiedades de disolución del farmaco. Puesto que la disolución del farmaco de una forma farmaceutica sólida esta correlacionada con la capacidad de disgregación de la forma farmaceutica sólida, como metodo para mejorar las propiedades de disolución del farmaco de una forma farmaceutica sólida, en general se cambian el tipo de disgregante y el metodo de adición.

Descripcion de la invencion Cuando se anadia una sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusión bajo para mejorar la estabilidad del principio activo en una forma farmaceutica sólida, se degradaba la capacidad de disgregación de la forma farmaceutica sólida, y las propiedades de disolución del farmaco de la forma farmaceutica sólida disminuian notablemente. En particular, la degradación de las propiedades de disolución del farmaco era notable a medida que aumentaba el contenido de principio activo en una forma farmaceutica sólida. Aunque los autores de la presente invención estudiaron diferentes tipos de disgregantes y los metodos de adición, no se podia mejorar la velocidad de disolución.

Por lo tanto, los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios exhaustivos en un intento de mejorar 45 las propiedades de disolución del farmaco de una forma farmaceutica sólida que contiene una sustancia de tipo grasa y aceite que tiene un punto de fusión bajo y encontraron que las propiedades de disolución del farmaco de la forma farmaceutica sólida se pueden mejorar inesperadamente por la adición a una preparación de un aglutinante de viscosidad baja, lo cual dio como resultado la realización de la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a

50 (1) una composición farmaceutica sólida definida de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta;

(2) la composición de (1) mencionada, que es un comprimido;

(3) un metodo para mejorar la disolución de un compuesto, como se define en la reivindicación 4 adjunta.

En la composición y el metodo de la invención, el compuesto cristalino, o una de sus sales, es el acido 2-etoxi-1-{[2' (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilico (en lo sucesivo abreviado a

veces como compuesto A) .

Breve descripcion de los dibujos La figura 1 es una grafica que muestra las relaciones de disolución del ejemplo y los ejemplos de referencia.

La figura 2 es una grafica que muestra las relaciones de disolución del ejemplo y los ejemplos de referencia.

Como sales del compuesto A, se pueden mencionar sales farmaceuticamente aceptables y, por ejemplo, se pueden mencionar sales del compuesto A con una base inorganica, sus sales con base organica, sus sales con acido inorganico, sus sales con acido organico y sus sales con aminoacido basico o acido. Como ejemplos preferidos de las sales con base inorganica se pueden mencionar, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinoterreos tales como sal de calcio y sal de magnesio; sal de aluminio, sal de amonio. Como ejemplos preferidos de sales con la base organica, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina y N, N'dibenciletilendiamina. Como ejemplos preferidos de las sales con acido inorganico se pueden mencionar, por ejemplo, sales con acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido nitrico, acido sulfurico y acido fosfórico. Como ejemplos preferidos de las sales con acido organico se pueden mencionar, por ejemplo, sales con acido fórmico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido citrico, acido succinico, acido malico, acido metanosulf6nico, acido bencenosulf6nico y acido p-toluenosulf6nico. Como ejemplos preferidos de sales con aminoacido basico se pueden mencionar, por ejemplo, sales con arginina, lisina y ornitina, y como ejemplos preferidos de sales con aminoacidos acidos se pueden mencionar, por ejemplo, sales con acido aspartico y acido glutamico.

En la producción de la composición farmaceutica de la presente invención, se puede anadir polietilenglicol uniformemente con el principio activo, en comparación con sustancias de tipo grasa y aceite que tienen un punto de fusión alto, y como resultado, se puede obtener una composición farmaceutica mas estable con la descomposición del principio activo suprimida.

En la composición y el metodo de la invención se usan polietilenglicoles que tienen un peso molecular de 1.000 a 10.000 (p. ej., polietilenglicol 6000 (Macrogol 6000) etc.) . Estas sustancias de tipo grasa y aceite que tienen un punto de fusión bajo, se pueden usar solas o en una combinación de dos o mas tipos de las mismas.

Como hidroxipropilcelulosa (HPC) que se usa en la presente invención, se usa una HPC que tiene una viscosidad de 1 -4 mPa.s, medida a 20°C en disolución acuosa al 2%, usando un viscosimetro modelo B (viscosimetro de tipo Brookfield) .

La hidroxipropilcelulosa de este tipo esta disponible en el comercio, por ejemplo, como productos de NIPPON SODA CO., LTD., calidad SSL y calidad SL.

Como composición farmaceutica sólida de la presente invención se puede mencionar, por ejemplo, una forma farmaceutica sólida adecuada para la administración oral tal como... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmaceutica sólida que comprende acido 2-etoxi-1-{[2'- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilico cristalino, o una de sus sales, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 1.000 a 10.000 y un punto de fusión de 20°C -90°C, e hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de 1 -4 mPa.s, medida a 20°C en disolución acuosa al 2% usando un viscosimetro de tipo Brookfield.

2. La composición de la reivindicación 1, que ademas comprende celulosa cristalina.

3. La composición de la reivindicación 1, que es un comprimido.

4. Un metodo para mejorar la disolución de un compuesto que es el acido 2-etoxi-1-{[2'- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4ºxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilico cristalino, o una de sus sales, de una composición farmaceutica sólida que comprende el compuesto, o una de sus sales, y polietilenglicol que tiene un peso molecular de 1.000 a 10.000 y un punto de fusión de 20°C -90°C, que comprende usar hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de 1 -4 mPa.s, medida a 20°C en disolución acuosa al 2% usando un viscosimetro de tipo Brookfield.