Composición farmacéutica que contiene gestágenos y/o estrógenos y un 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato.

Medicamento que contiene

- un 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato,

- uno o varios estrógenos y gestágenos,

- opcionalmente vitamina B6 y/o vitamina B2,

- así como sustancias auxiliares o de vehículo farmacéuticamente compatibles,en ausencia de vitamina B12

Composición farmacéutica que contiene gestágenos y/o estrógenos y un 5-metil- (6s) -tetrahidrofolato

El presente invento se refiere a una composición farmacéutica, que contiene gestágenos, estrógenos y un 5-metil- (6S) tetrahidrofolato, que se puede emplear como anticonceptivo oral y en este contexto previene enfermedades y malformaciones debidas a una deficiencia de folato, sin enmascarar en tal caso a los síntomas de una deficiencia de vitamina B12.

Las empresas farmacéuticas que trabajan en el sector del control de la fertilidad están haciendo constantemente esfuerzos para mejorar los anticonceptivos existentes. A esto pertenece no solamente la elevación de la seguridad contraceptiva mediante un desarrollo de nuevas sustancias y una comodidad mejorada de utilización. Más bien, se persiguen también unos enfoques innovadores para la combinación de una contracepción y de una prevención de enfermedades.

Un cierto número de enfermedades se consideran como que están en conexión con una deficiencia de folato. Así, la administración de folatos, por ejemplo en forma de ácido fólico, puede reducir al mínimo el riesgo de enfermedades del corazón y de la circulación así como determinadas enfermedades malignas (tales como, por ejemplo, carcinoma de mama y de colon) .

Unos trastornos del desarrollo de fetos no nacidos son unas secuelas especialmente graves de una deficiencia de folato en mujeres que están en la edad capaz de engendrar. Así, las mujeres con unos bajos niveles de folato tienen, en comparación con las que poseen unos niveles suficientemente altos de folato, un riesgo elevado de engendrar niños, que padezcan de malformaciones congénitas tales como defectos del tubo neural, de la válvula ventricular y urogenitales.

Unos defectos del tubo neural son las malformaciones congénitas más frecuentes del sistema nervioso central. Ellos resultan por medio de un cierre incompleto del tubo neural aproximadamente en las semanas tercera hasta cuarta del desarrollo embrionario. A los defectos del tubo neural pertenecen la espina bífida (parcialmente con meningoceles o meningomieloceles) , los encefaloceles o respectivamente las anencefalias, que se caracterizan por la falta parcial o total de ciertas zonas del cerebro. Los niños con anencefalia no son prácticamente capaces de sobrevivir.

La espina bífida se caracteriza por un cierre incompleto del arco vertebral. Ella conduce, según sea la categoría de la lesión, a impedimentos durante toda la vida en forma de diferentes fallos sensibles, pero también motores -así, por ejemplo, dos tercios de los niños y adultos son dependientes de las sillas de ruedas por entumecimientos musculares. Una terapia se efectúa mediante una cobertura del defecto, la colocación de una derivación (shunt) – para desviar el líquido cefalorraquídeo y una larga y penosa rehabilitación ortopédica y neurológica. Los costos para el tratamiento médico se encuentran en promedio en 500.000 ? por niño.

Anualmente se parte en todo el mundo de aproximadamente 250.000 recién nacidos con defectos del tubo neural. En Alemania y en los EE.UU. la tasa se encuentra en aproximadamente 1 – 2 recién nacidos dañados por cada 1.000 partos. En Alemania nacen vivos anualmente alrededor de 500 niños de pecho con defectos del tubo neural, y en otros 500 embarazos se efectúa una interrupción del embarazo basándose en un diagnóstico prenatal por ultrasonidos. Unos niveles de folato suficientemente altos en el momento de la concepción y en la primera fase del embarazo son decisivos para la evitación de defectos del tubo neural. Por lo general, un nivel de folato en los eritrocitos de por lo menos 906 nmol/l, se considera como digno de pretenderse para la reducción de la frecuencia de defectos del tubo neural.

Es conocido que la ingestión periconcepcional, realizada en un momento correcto, de ácido fólico puede reducir en un 50 – 70 % los defectos del tubo neural. En los EE.UU., el enriquecimiento de alimentos con ácido fólico, que allí se practica, ha disminuido ya manifiestamente la incidencia de defectos del tubo neural; en Canadá y Chile incluso en más de un 50 %.

Tanto un enriquecimiento voluntario de alimentos, tal como se realiza por ejemplo en Alemania, como también la ingestión de preparados de ácido fólico no alcanza sin embargo en medida suficiente a todas las mujeres capaces de engendrar. Por una parte, muchas mujeres no son conscientes del peligro de defectos del tubo neural y de la posibilidad de reducir al mínimo un correspondiente riesgo mediante ingestión de ácido fólico. Así, en muchos países, mucho menos de un 10 % de ellas ingieren periconcepcionalmente preparados de ácido fólico. Por otra parte, a pesar de los métodos de prevención modernos y que son cada vez más sencillos de aplicar, un alto número de embarazos – en los EE.UU. estimativamente hasta un 50 % (Inst. of Medicine 1998, NEJM 2004) – no son planificados, de manera tal que tampoco se realiza de antemano una ingestión deliberada de preparados de ácido fólico antes de la concepción. Además de esto, por ejemplo en los EE.UU., aproximadamente un 5 – 8 % de las usuarias no ingieren de manera confiable anticonceptivos orales.

Para el documento de patente de los EE.UU. US 6.190.693 (de Kafrissen y colaboradores) se presentó como fundamento, por lo tanto, la misión de prevenir determinadas enfermedades, que se pueden tratar mediante ácido fólico, de consumidoras de anticonceptivos orales. Kafrissen resolvió este problema por medio de la adición de ácido fólico a un anticonceptivo oral. Él divulgó un método para la administración de ácido fólico mediando utilización de una composición farmacéutica, que contenía tanto sustancias corrientes con acción anticonceptiva como también ácido fólico.

La introducción de ácido fólico en anticonceptivos orales alberga en si misma, sin embargo, un grave riesgo para la salud, ya que ésta puede enmascarar los síntomas precoces, que todavía se puedan tratar, de una deficiencia de vitamina B12, tales como por ejemplo anemia megaloblástica. En efecto, Los síntomas hematológicos provocados por una deficiencia de vitamina B12 se pueden tratar, por medio de una toma adicional de folato, tan bien que una deficiencia de vitamina B12 no sea en absoluto reconocible, o respectivamente sea sólo muy difícilmente reconocible y por lo tanto, como consecuencia, no sea diagnosticada. Los síntomas neuropsiquiátricos, tales como por ejemplo los de parestesia y ataxia, permanecen entonces, sin embargo, sin tratar y podrían empeorar de una manera irreversible.

El documento de solicitud de patente europea WO 03/070255 (de Coelingh Bennink) tenía como fundamento, por lo tanto, la misión de evitar un riesgo para la salud, que resulta en el caso de las consumidoras de anticonceptivos orales que contienen ácido fólico por el enmascaramiento de los síntomas de una deficiencia de vitamina B12. Coelingh Bennink resuelve este problema mediante la adición de vitamina B12 a un anticonceptivo oral. Él ha divulgado un estuche para la contracepción hormonal oral que contiene estrógenos y/o gestágenos, tetrahidrofolatos y forzosamente vitamina B12.

Un problema adicional en el caso de la administración de preparados de ácido fólico y tetrahidrofolatos – que no contienen nada de 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato – es el polimorfismo de la metilen-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR C677T) , que se presenta de modo hereditario mixto en aproximadamente un 55 % de la población caucásica y de modo hereditario puro en aproximadamente un 10 -15 % de ella. Este polimorfismo conduce a una actividad reducida de la metilen-tetrahidrofolato reductasa, de manera tal que las mujeres afectadas no pueden metabolizar en medida suficiente el folato y el tetrahidrofolato congénitos en una medida suficiente para formar el 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato activo en el organismo. Este polimorfismo es un factor de riesgo reconocido de enfermedades debidas a una deficiencia de folato, en particular para defectos del tubo neural.

Como otro problema adicional se añade a esto, en el sentido de dificultar, el hecho de que el ácido fólico no es ninguna sustancia presente por naturaleza en los alimentos. Con el fin de ser eficaz biológicamente, él debe de ser transformado en el metabolismo primeramente por medio de la enzima dihidrofolato reductasa en un 7, 8-dihidrofolato y un (6S) tetrahidrofolato. La capacidad metabólica, en particular de la primera etapa de activación, para la transformación... [Seguir leyendo]

1. Medicamento que contiene

-un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato, -uno o varios estrógenos y gestágenos, -opcionalmente vitamina B6 y/o vitamina B2, -así como sustancias auxiliares o de vehículo farmacéuticamente compatibles,

en ausencia de vitamina B12.

2. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene por lo menos un estrógeno, seleccionado entre el conjunto formado por etinil-estradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrano, estriol, estetrol y estrógenos equinos conjugados.

3. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene por lo menos un gestágeno, seleccionado entre el conjunto formado por: levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxi15 desogestrel, 3-ceto-desogestrel (= etonogestrel) , 17-desacetil-norgestimato, 19-nor-progesterona, acetoxipregnenolona, alil-estrenol, amgestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetil-progesterona, hidroxi-progesterona, linestrenol (= linoestrenol) , mecirogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindrona (= noretisterona) , noretinodrel, norgestrel (inclusive d

norgestrel y dl-norgestrel) , norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17alfa) -17-hidroxi-11-metilen19-nor-pregna-4, 15-dieno-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, acetofenida de algestona, nestorona, promegestona, ésteres de 17-hidroxi-progesterona, 19-nor-17-hidroxi-progesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nortestosterona, oxima de d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona o tanaproget.

4. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene una sal de calcio cristalina del ácido 5-metil25 (6S) -tetrahidrofólico.

5. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato, drospirenona y etinil-estradiol.

6. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene una dosis diaria de 0, 1 a 10 mg de un 5-metil (6S) -tetrahidrofolato.

7. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene una dosis diaria de 0, 4 a 1 mg de un 5-metil (6S) -tetrahidrofolato.

8. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene una dosis diaria de 451 µg de la sal de calcio del ácido 5-metil- (6S) -tetrahidrofólico.

9. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene una dosis diaria de 0, 5 a 5 mg de drospirenona.

10. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene una dosis diaria de 3 mg de drospirenona.

11. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene una dosis diaria de 10 a 50 µg de etinil-estradiol.

12. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene una dosis diaria de 10 a 30 µg de etinil-estradiol.

13. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene una dosis diaria de 20 µg de etinil-estradiol.

14. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene una dosis diaria de 30 µg de etinil-estradiol.

15. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene

- una dosis diaria de 451 µg de la sal de calcio del ácido 5-metil- (6S) -tetrahidrofólico. -una dosis diaria de 3 mg de drospirenona y -una dosis diaria de 20 µg de etinil-estradiol.

45 16. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene

- una dosis diaria de 451 µg de la sal de calcio del ácido 5-metil- (6S) -tetrahidrofólico.

- una dosis diaria de 3 mg de drospirenona y -una dosis diaria de 30 µg de etinil-estradiol.

17. Estuche que contiene

- por lo menos 20 unidades de dosis diarias, que contienen un medicamento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, y -por lo menos una unidad de dosis diaria, que contiene un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato, así como

opcionalmente vitamina B6 y/o vitamina B2, -siendo por lo menos de 28 el número de todas las unidades de dosis contenidas en el estuche. -las unidades de dosis están dispuestas de tal manera que en primer lugar se han de ingerir las

unidades de dosis que contienen el medicamento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones y a continuación se han de ingerir las unidades de dosis que contienen solamente el 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato.

18. Estuche de acuerdo con la reivindicación 17, que contiene

- 20 – 30 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 y -1 – 10 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato.

19. Estuche de acuerdo con la reivindicación 17, que contiene:

- 21 – 26 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con una de las

reivindicaciones 1 a 16 y -2 – 7 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato, -siendo de 28 el número de todas las unidades de dosis contenidas en el estuche.

20. Estuche de acuerdo con la reivindicación 17, que contiene

- 21 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 y -7 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato.

21. Estuche de acuerdo con la reivindicación 17, que contiene

- 24 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 y -4 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato.

22. Estuche de acuerdo con la reivindicación 17, que contiene 451 µg de la sal de calcio del ácido 5-metil- (6S) tetrahidrofólico en cada una de las unidades de dosis diarias.

23. Utilización de -un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato, -uno o varios estrógenos y gestágenos, -opcionalmente vitamina B6 y/o vitamina B2, -así como sustancias auxiliares y de vehículo farmacéuticamente compatibles,

para la producción de un medicamento destinado a la disminución, que dura por lo meno.

6. 10 semanas después de la terminación de una ingestión regular a largo plazo precedente de este medicamento, del riesgo de enfermedades debidas a una deficiencia de folato y a malformaciones congénitas debidas a una deficiencia de folato en ausencia de vitamina B12.

24. Utilización de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizada porque la precedente ingestión regular a largo plazo dura por lo menos 30 semanas.

25. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 23 ó 24, siendo seleccionado el estrógeno entre el conjunto formado por etinil-estradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrano, estriol, estetrol y estrógenos equinos conjugados.

26. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 23 ó 24, siendo seleccionado el gestágeno entre el conjunto formado por levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, didrogesterona, drospirenona, 3-beta-hidroxidesogestrel, 3-ceto-desogestrel (= etonogestrel) , 17-desacetil-norgestimato, 19-nor-progesterona, acetoxi

pregnenolona, alil-estrenol, amgestona, clormadinona, ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetil-progesterona, hidroxi-progesterona, linestrenol (= linoestrenol) , mecirogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol, noretindrona (= noretisterona) , noretinodrel, norgestrel (inclusive dnorgestrel y dl-norgestrel) , norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol, (17alfa) -17-hidroxi-11-metilen19-nor-pregna-4, 15-dieno-20-in-3-ona, tibolona, trimegestona, acetofenida de algestona, nestorona, promegestona, ésteres de 17-hidroxi-progesterona, 19-nor-17-hidroxi-progesterona, 17alfa-etinil-testosterona, 17alfa-etinil-19-nortestosterona, oxima de d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona o tanaproget.

27. Utilización de acuerdo con la reivindicación 25 o 26 para la disminución del riesgo de defectos del tubo neural.

28. Utilización de acuerdo con la reivindicación 25 o 26 para la disminución del riesgo de defectos del corazón, en particular de defectos de la válvula ventricular.

29. Utilización de acuerdo con la reivindicación 25 o 26 para la disminución del riesgo de malformaciones de las vías urinarias (defectos urogenitales) .

30. Utilización de acuerdo con la reivindicación 25 o 26 para la disminución del riesgo de grietas en los labios, los maxilares y el paladar.

31. Utilización de acuerdo con la reivindicación 25 o 26 para la disminución del riesgo de abortos espontáneos.

32. Utilización de acuerdo con la reivindicación 25 o 26 para la disminución del riesgo de enfermedades malignas, en particular de un carcinoma de mama o de colon.

33. Utilización de acuerdo con la reivindicación 25 o 26 para la disminución del riesgo de enfermedades del corazón y de la circulación.

34. Utilización de un 5-metil- (6S) -tetrahidro-folato, drospirenona y etinil-estradiol de acuerdo con las reivindicaciones 27 a 33.

35. Utilización de 451 µg de la sal de calcio del ácido 5-metil- (6S) -tetrahidrofólico, 3 mg de drospirenona y 20 µg de etinil-estradiol de acuerdo con las reivindicaciones 27 a 33.

36. Utilización de 451 µg de la sal de calcio del ácido 5-metil- (6S) -tetrahidrofólico, 3 mg de drospirenona y 30 µg de etinil-estradiol de acuerdo con las reivindicaciones 27 a 33.

37. Utilización de acuerdo con la reivindicación 23 ó 24, caracterizada porque la ingestión precedente de por lo menos el 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato se efectúa en una forma retardada.

38. Estuche de acuerdo con la reivindicación 17, que contiene

- 21 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con la reivindicación 15 y -7 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato.

39. Estuche de acuerdo con la reivindicación 17, que contiene

- 24 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con la reivindicación 15 y -4 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato.

40. Estuche de acuerdo con la reivindicación 17, que contiene

- 21 unidades de dosis diarias que contienen un medicamento de acuerdo con la reivindicación 16 y -7 unidades de dosis diarias que contienen un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato.

41. Procedimiento para la formulación del medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato es absorbido tan solo después de la granulación.

42. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 41, caracterizado porque se utiliza una hidroxipropil-celulosa con un bajo grado de sustitución como aglutinante.

43. Estuche de acuerdo con la reivindicación 17, que contiene más de 28 unidades de dosis diarias, conteniendo por lo menos 28 unidades de dosis diarias un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, y

conteniendo por lo menos una unidad de dosis diaria un 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato, y estando dispuestas las unidades de dosis de tal manera que se han de ingerir en primer lugar las unidades de dosis que contienen el medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 y a continuación las unidades de dosis que contienen solamente el 5metil- (6S) -tetrahidrofolato.

44. Estuche de acuerdo con la reivindicación 43, en el que el número de las unidades de dosis que contienen un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 es de 28 más 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27 o un múltiplo de número entero de 28 más 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27 y siendo de 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 el número de las unidades de dosis diarias que contienen solamente el 5-metil- (6S) -tetrahidrofolato.

45. Estuche de acuerdo con la reivindicación 44, en el que el múltiplo es de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 veces.

46. Estuche que contiene más de 28 unidades de dosis diarias, conteniendo por lo menos 28 unidades de dosis diarias un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 y siendo por lo menos una unidad de dosis diaria un placebo o un día con píldora a ciegas, y estando dispuesta las unidades de dosis de tal manera que primeramente se han de ingerir las unidades de dosis que contienen el medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16.

47. Estuche de acuerdo con la reivindicación 46, en el que el número de las unidades de dosis que contienen un medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16 es de 28 más 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27 o un múltiplo de número entero de 28 más 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27, y siendo de 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 el número de los placebos o días con píldora a ciegas.

48. Estuche de acuerdo con la reivindicación 47, en el que el múltiplo es de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 veces.

49. Estuche de acuerdo con una de las reivindicaciones 43 a 48, en el que las unidades de dosis que contienen el medicamento contienen un medicamento de acuerdo con la reivindicación 15.

50. Estuche de acuerdo con una de las reivindicaciones 43 a 48, en el que las unidades de dosis que contienen el medicamento contienen un medicamento de acuerdo con la reivindicación 16.