Composición de vacuna multivalente.

Un kit de vacuna para administración conjunta que comprende dos composiciones inmunogénicas multivalentes para conferir protección en un huésped contra enfermedad provocada por Bordetella pertussis,

Clostridium tetani, Cor y nebacterium diphtheriae, virus de Hepatitis B, virus de la Polio y Streptococcus pneumoniae, comprendiendo dicho kit un primer recipiente que comprende:

(a) componentes de pertussis acelulares que comprenden toxoide de pertussis y FHA,

(b) toxoide del tétanos (TT),

(c) toxoide diftérico (DT),

(d) antígeno de superficie de Hepatitis B, y

(e) virus de la polio inactivado, y

un segundo recipiente que comprende:

(2a) uno o más conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de Streptococcus pneumoniae, y en el que el primer recipiente comprende un contenido de DT de 6-120 μg, y el segundo recipiente comprende uno o más polisacáridos u oligosacáridos conjugados con DT y/o CRM197.

Composición de vacuna multivalente La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de vacuna de combinación. Las vacunas de combinación (que proporcionan protección contra múltiples patógenos) son muy deseables para minimizar el número de inmunizaciones requerido para conferir protección frente a múltiples patógenos, para reducir los costes de administración y para aumentar las tasas de aceptación y cobertura. El fenómeno bien documentado de la competición antigénica (o interferencia) complica el desarrollo de vacunas multicomponentes. La interferencia antigénica se refiere a la observación de que la administración de múltiples antígenos con frecuencia da como resultado una respuesta reducida a ciertos antígenos en relación con la respuesta inmune observada cuando tales antígenos se administran de forma individual.

Se conocen vacunas de combinación que pueden prevenir Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Cor y nebacterium diphtheriae, y opcionalmente virus de Hepatitis B y/o Haemophilus influenzae tipo b (véase, por ejemplo, documentos WO 93/24148, WO 97/00697 y WO 99/48525) . Se menciona una vacuna pentavalente DTPa-IPV/Hib en Andre (1999) , Vaccine, 17: 1620-1627, mientras que Poolman y col (2001) , Vaccine, 19:2280-2285 y el documento WO 99/13906, desvelan vacunas hexavalentes DTPa-IPV-HBV/Hib. Se ha indicado la coadministración de vacunas basas en DTP multivalentes (pero no DTPa-IPV-HBV) con vacunas que contienen antígenos neumocócicos (pn) , por ejemplo, Shinefield y col (1999) , The Pediatric Infectious Disease Journal, 18 (9) : 757-763 (DTPw-Hib + virus de la polio oral (OPV) + pn heptavalente o N. meningitidis tipo C (MenC) ; Rennels y col (1998) , Pediatrics, 101 (4) : 604-611 y Daum y col (1997) , The Journal of Infectious Diseases, 176 (2) : 445-455 (DTPw-Hib + OPV + pn hepta- o pentavalente) ; Eskola y col (2001) , The New England Journal of Medicine, 344 (6) : 403-409 (DTPw-Hib + pn heptavalente (+ IPV, coadministrándose solamente la segunda dosis del mismo con (la cuarta dosis de) las otras vacunas) ; Dagan y col (1998) , Infection and Immunity, 66 (5) , 2093-2098 (DTP/Hib o DTP-IPV/Hib + pn tetravalente) y; Choo y col (2000) , The Journal of Infectious Diseases, 182 (4) : 1260-1263 (DTPw/Hib + pn heptavalente o DTPw + pn heptavalente/Hib) .

La presente divulgación se refiere a la fabricación de las vacunas multivalentes más ambiciosas hasta la fecha, la administración de las cuales pueden evitar o tratar infección por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Cor y nebacterium diphtheriae, virus de Hepatitis B y N. meningitidis y preferentemente también Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, virus de Hepatitis A y/o virus de la Polio, en las que los componentes de la vacuna no interfieren significativamente con el rendimiento inmunológico de un componente cualquiera de la vacuna.

En consecuencia, un aspecto de la divulgación es una composición inmunógenica multivalente para conferir protección en un huésped contra enfermedad provocada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Cor y nebacterium diphtheriae, virus de Hepatitis B, virus de la Polio y N. meningitidis que comprenden:

(a) célula completa muerta de Bordetella pertussis (Pw) o dos o más componentes de pertussis acelulares (Pa) [preferentemente lo segundo],

(b) toxoide del tétanos (TT o T) ,

(c) toxoide diftérico (DT o D) ,

(d) el antígeno de superficie de hepatitis b (HepB o HB) ,

(e) virus de la polio inactivado (IPV) , y

(f) uno o ambos de los conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo N. meningitidis de tipo Y (MenY) y N. meningitidis de tipo C (MenC) , y

(g) opcionalmente un conjugado de una proteína vehículo y el polisacárido capsular de H. influenzae tipo B (Hib) .

La composición inmunogénica anterior puede comprender adicionalmente uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis componentes seleccionados de la siguiente lista: polisacárido de N. meningitidis de tipo A [MenA] (preferentemente conjugado) , polisácarido de N. meningitidis de tipo W [MenW] (preferentemente conjugado) , el polisacárido Vi de vesículas de membrana exterior de Salmonella typhi, N. meningitidis (preferentemente serotipo B) una o más proteínas de membrana exterior (expuestas en superficie) de N. meningitidis (preferentemente serotipo B) y virus de Hepatitis A atenuados, muertos (HepA - preferentemente el producido conocido como "Havrix™" [SmithKline Beecham Biologicals]) sin problemas de interferencia sustanciales para cualquiera de los antígenos de la composición.

La invención proporciona diversos kits ventajosos que comprenden dos o tres composiciones inmunogénicas multivalentes, siendo capaces dichos kits de conferir protección en un huésped contra enfermedad provocada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Cor y nebacterium diphtheriae, virus de Hepatitis B, virus de la Polio y Streptococcus pneumoniae, y opcionalmente también N. meningitidis y Haemophilus influenzae.

En una primera realización de la invención se proporciona un kit que comprende dos composiciones inmunogénicas multivalentes para conferir protección en un huésped contra enfermedad provocada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Cor y nebacterium diphtheriae, virus de Hepatitis B, virus de la Polio y Streptococcus pneumoniae, y opcionalmente también N. meningitidis y Haemophilus influenzae.

El kit comprende un primer recipiente que comprende:

(a) componentes de pertussis acelulares (Pa) que comprenden toxoide de pertussis y FHA,

(b) toxoide del tétanos (TT o T) ,

(c) toxoide diftérico (DT o D) ,

(d) antígeno de superficie de Hepatitis B (HepB o HB) , y

(e) virus de la polio inactivado (IPV) ,

y un segundo recipiente que comprende:

(2a) uno o más conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de Streptococcus pneumoniae [cuando el polisacárido capsular es preferentemente de un serotipo neumocócico seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F];

y en el que el primer recipiente comprende un contenido de DT de 60-120 !g y el segundo recipiente comprende uno o más polisacáridos u oligosacáridos conjugados con DT y/o CRM197.

En realizaciones ventajosas adicionales del kit anterior de la invención, el primer recipiente comprende adicionalmente: (f) uno o ambos conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo N. meningitidis de tipo Y (MenY) y N. meningitidis de tipo C (MenC) y (g) un conjugado de una proteína vehículo y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib) ; o el segundo recipiente comprende adicionalmente: (2b) uno o ambos conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo N. meningitidis de tipo Y (MenY) y N. meningitidis de tipo C (MenC) y (2c) un conjugado de una proteína vehículo y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib) ; o el primer recipiente comprende adicionalmente: (f) uno o ambos conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo N. meningitidis de tipo Y (MenY) y N. meningitidis de tipo C (MenC) y el segundo recipiente comprende adicionalmente (2b) un conjugado de una proteína vehículo y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib) ; o el primer recipiente comprende adicionalmente (f) un conjugado de una proteína vehículo y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib) y el segundo recipiente comprende adicionalmente: (2b) uno o ambos conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo N. meningitidis de tipo Y (MenY) y N. meningitidis de tipo C (MenC) .

Se desvela en el presente documento un kit que comprende dos composiciones inmunogénicas multivalentes para conferir protección en un huésped contra enfermedad provocada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Cor y nebacterium diphtheriae, virus de Hepatitis B, virus de la Polio, N. meningitidis y Haemophilus influenzae.

El kit comprende un primer recipiente que comprende:

(a) célula completa muerta de Bordetella pertussis (Pw) o dos o más componentes de pertussis acelulares (Pa) [preferentemente lo segundo],

(b) toxoide del tétanos (TT o T) ,

(c) toxoide diftérico (DT o D)... [Seguir leyendo]

1. Un kit de vacuna para administración conjunta que comprende dos composiciones inmunogénicas multivalentes para conferir protección en un huésped contra enfermedad provocada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Cor y nebacterium diphtheriae, virus de Hepatitis B, virus de la Polio y Streptococcus pneumoniae, comprendiendo dicho kit un primer recipiente que comprende:

(a) componentes de pertussis acelulares que comprenden toxoide de pertussis y FHA,

(b) toxoide del tétanos (TT) ,

(c) toxoide diftérico (DT) ,

(d) antígeno de superficie de Hepatitis B, y

(e) virus de la polio inactivado,

y un segundo recipiente que comprende:

(2a) uno o más conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de Streptococcus pneumoniae, y en el que el primer recipiente comprende un contenido de DT d.

6. 120 !g, y el segundo recipiente comprende uno o más polisacáridos u oligosacáridos conjugados con DT y/o CRM197.

2. El kit de vacuna de la reivindicación 1 en el que el primer recipiente comprende un contenido de DT d.

7. 100 !g.

3. El kit de vacuna de la reivindicación 1 o 2, en el que el o los polisacáridos u oligosacáridos conjugados con DT y/o CRM197 se seleccionan de una lista que consiste en los polisacáridos u oligosacáridos neumocócicos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F, polisacáridos u oligosacáridos meningocócicos MenC y MenY, y H. influenzae de tipo b Hib.

4. El kit de vacuna de las reivindicaciones 1-3, en el que el segundo recipiente comprende o consiste en siete polisacáridos u oligosacáridos neumocócicos derivados de los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F que se conjugan con CRM197

5. El kit de vacuna de las reivindicaciones 1-4 en el que uno o más de los polisacáridos u oligosacáridos conjugados con DT y/o CRM197 tienen una relación de polisacárido u oligosacárido:DT o CRM197 de 1:0, 5-1, 5 en peso.

6. El kit de vacuna de las reivindicaciones 1-5, en el que el o los conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de Streptococcus pneumoniae deriva de uno o más serotipos neumocócicos seleccionados del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F.

7. El kit de vacuna de las reivindicaciones 1-6, en el que el antígeno de superficie de Hepatitis B se adsorbe en fosfato de aluminio.

8. El kit de vacuna de las reivindicaciones 1-7, en el que el primer recipiente comprende adicionalmente: (f) uno o ambos conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo N. meningitidis de tipo Y (MenY) y N. meningitidis de tipo C (MenC) , y (g) un conjugado de una proteína vehículo y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib) .

9. El kit de vacuna de las reivindicaciones 1-7, en el que el primer recipiente comprende adicionalmente: (2b) uno o ambos conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo N. meningitidis de tipo Y (MenY) y N. meningitidis de tipo C (MenC) y (2c) un conjugado de una proteína vehículo y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib) .

10. El kit de vacuna de las reivindicaciones 1-7, en el que el primer recipiente comprende adicionalmente: (f) uno o ambos conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo N. meningitidis de tipo Y (MenY) y N. meningitidis de tipo C (MenC) , y el segundo recipiente comprende adicionalmente (2b) un conjugado de una proteína vehículo y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib) .

11. El kit de vacuna de las reivindicaciones 1-7, en el que el primer recipiente comprende adicionalmente (f) un conjugado de una proteína vehículo y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib) , y el segundo recipiente comprende adicionalmente: (2b) uno o ambos conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo N. meningitidis de tipo Y (MenY) y N. meningitidis de tipo C (MenC) .

12. El kit de vacuna de las reivindicaciones 1-7, que comprende adicionalmente un tercer recipiente que comprende: (3a) uno o ambos conjugados de una proteína vehículo y un polisacárido u oligosacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo N. meningitidis de tipo Y (MenY) y N. meningitidis de tipo C (MenC) y (3b) un conjugado de una proteína vehículo y el polisacárido u oligosacárido capsular de H. influenzae de tipo B (Hib) .

13. El kit de vacuna de las reivindicaciones 1-12 en el que dos o más recipientes comprenden TT, no siendo la cantidad de TT en cada uno de dichos dos o más recipientes mayor que un umbral crítico de 50 !g de TT para evitar

o minimizar efectos de supresión de vehículo o interferencia inmune de TT, pero siendo el TT total en todos los recipientes del kit de vacuna mayor que dicho umbral crítico.

14. El kit de vacuna de la reivindicación 13 en el que 1, 2 ó 3 de los recipientes incluyen uno o más polisacáridos u oligosacáridos conjugados con TT seleccionados de una lista que consiste en un polisacárido u oligosacárido neumocócico, MenC, MenY e Hib.

15. El kit de vacuna de la reivindicación 14 en el que uno o más de los polisacáridos u oligosacáridos conjugados con TT tienen una relación de polisacárido u oligosacárido:TT de 1:0, 5-1, 5 en peso.