Composición de nanopartículas.

Una composición farmacéutica que comprende nanopartículas constituidas por lo menos por un agentefarmacológicamente activo,

por lo menos un polímero PEC de poli(carbonato de etileno), estando lacomposición farmacéutica en la forma de una suspensión de nanopartículas.

Composición de nanopartículas Campo de la invención La invención pertenece a nanopartículas de poli (carbonato de etileno) (PEC) que comprenden agentes farmacológicamente activos, su producción y su uso como composiciones farmacéuticas, en particular como suspensiones de nanopartícula.

Antecedentes de la invención Las nanopartículas poliméricas han sido estudiadas exhaustivamente como vehículos particulados en los campos farmacéutico y médico, debido a que éstas proveen ventajas prometedoras como sistemas de suministro de fármaco. Las nanopartículas generalmente se definen como vehículos de tamaño submicrónico, sólidas, para fármaco que pueden o no ser biodegradables. El término "nanopartícula" es un nombre colectivo tanto para nanoesferas como para nanocápsulas. Las nanoesferas tienen una estructura tipo matriz. Los fármacos se pueden adsorber en la superficie de la esfera o encapsular dentro de las partículas. Las nanocápsulas son sistemas vasculares en los cuales el fármaco está confinado a una cavidad que consiste de un núcleo líquido interior rodeado por una membrana polimérica. En este caso, las sustancias activas usualmente están disueltas en el núcleo líquido pero también pueden estar adsorbidas en la superficie de la cápsula. Las nanopartículas están recibiendo atención considerable para el suministro de fármacos terapéuticos.

En particular, se cree que los vehículos de nanopartícula inyectables tienen la capacidad de revolucionar el tratamiento de enfermedades debido a su mecanismo de suministro de fármaco espacial y temporal controlado. Por ejemplo, ubicar especialmente la liberación de fármacos tóxicos y otros fármacos potentes sólo en sitios terapéuticos específicos puede reducir la dosis sistémica general y el daño que estos fármacos pudieran producir. Controlar en cuanto a tiempo la liberación de un fármaco también puede ayudar a reducir los efectos secundarios no deseados que de otra manera podrían surgir debido a las fluctuaciones circadianas de los niveles de químicos a través de todo el cuerpo. El beneficio general de estas mejoras en el tratamiento de la enfermedad podría ser un incremento en el cumplimiento y calidad de vida del paciente. Los polímeros típicos que se han utilizado para producir nanopartículas poliméricas son por ejemplo poli (metacrilato de metilo) , poli (cianoacrilato de etilo) , poliacrilamida, poliuretanos, poli (ácido láctico) , poliestireno, poli (láctido-co glucólido) (PLGA) o poli (épsilon-caprolactona) .

Para que un dispositivo de suministro de fármaco logre los beneficios antes descritos, éste debe estar presente en el torrente sanguíneo lo suficiente para llegar o reconocer su lado de acción terapéutico. Sin embargo, la opsonización o remoción de vehículos de fármaco nanoparticulados desde el cuerpo por el sistema fagocítico mononuclear (MPS por sus siglas en inglés) , también conocido como el sistema reticuloendotelial (RES por sus siglas en inglés) , es un obstáculo importante para la obtención de estos objetivos. Los macrófagos del MPS tienen la capacidad de remover nanopartículas no protegidas desde el torrente sanguíneo dentro de segundos de la administración por vía intravenosa haciéndolos que sean ineficaces como dispositivos de suministro de fármaco específico de lado. Estos macrófagos, los cuales típicamente son células de Kupffef, 0 maof

ófagos del hígado, no pueden identificar directamente las nanopartículas por sí mismas sino sólo reconocer proteínas de opsonina específicas unidas a la superficie de las partículas.

Los polímeros actualmente utilizados para producir nanopartículas tienen la desventaja de que éstos son rápidamente reconocidos y por consiguiente eliminados por el sistema de macrófagos o que éstos no son estables contra la hidrólisis. Un método ampliamente utilizado para desacelerar la opsonización de las nanopartículas (y por consiguiente la eliminación por macrófagos) es el uso de grupos protegidos adsorbidos en superficie o injertados los cuales pueden bloquear las interacciones electrostáticas e hidrofóbicas que ayudan a las opsoninas a unirse a la superficie de la partícula. Estos grupos tienden a ser cadenas poliméricas hidrofílicas largas y agentes tensoactivos no iónicos. Algunos ejemplos de sistemas poliméricos que han sido intentados como grupos de blindaje con el fin de desacelerar la opsonización y por consiguiente la eliminación por macrófagos incluyen polisacáridos, poliacrilamida, alcohol polivinílico, PEG y copolímeros que contienen PEG. Técnica anterior relevante incluye EP 1249252 y Pinto Reis, C., et al, : “Nano encapsulation I. Methods for Preparation ofDrug Loaded Polymeric Nanoprticle”, nanomedicing Nul. 2, 2006, páginas 8-21.

Es el objetivo de la presente invención proveer nanopartículas y en particular suspensiones de nanopartículas que tengan propiedades de estabilidad mejoradas que sean apropiadas como composiciones farmacéuticas.

Breve descripcion de la invención De conformidad con un aspecto, la solicitud pertenece a una composición farmacéutica que comprende nanopartículas de poli (carbonato de etileno) (PEC) que comprenden un agente farmacológicamente activo. Estas nanopartículas de PEC no sólo presentan una estabilidad física y química, sino también una estabilidad biológica contra fagocitosis en comparación con las nanopartículas poliméricas convencionales. Debido a esta tasa de fagocitosis más baja, las nanopartículas de PEC son eliminadas menos rápidamente por el sistema de macrófagos. Estas características importantes hacen a las nanopartículas de PEC de la presente solicitud apropiadas para uso como una composición farmacéutica para el suministro de agentes farmacológicamente activos. Estas propiedades sobresalientes convierten a PEC en un vehículo de nanopartícula apropiado para la liberación sostenida o controlada del agente farmacológicamente activo contenido, de preferencia encapsulado. En particular, la estabilidad mejorada contra fagocitosis permite el uso de las nanopartículas de PEC de conformidad con la presente invención como un depósito parenteral para la liberación de un agente farmacológicamente activo encapsulado después de la biodegradación de la nanopartícula de PEC, con lo cual dicho agente farmacológicamente activo queda disponible sistémicamente a través de un periodo de liberación más largo. Por lo tanto, el uso de nanopartículas de PEC como vehículos para agentes farmacológicamente activos tiene ventajas significativas con respecto a las nanopartículas poliméricas conocidas en la técnica antecedente.

De conformidad con un aspecto adicional la solicitud pertenece a una suspensión de nanopartículas de poli (carbonato de etileno) , que de preferencia incorporan un agente farmacológicamente activo. Una suspensión de nanopartícula de PEC respectiva es físicamente estable y es apropiada para suministro local subcutáneo. De conformidad con un aspecto adicional la solicitud pertenece al uso de una suspensión de nanopartículas de PEC para preparar una composición farmacéutica.

De conformidad con un aspecto adicional, la solicitud pertenece a un método para fabricar una composición farmacéutica que comprenda nanopartículas de poli (carbonato de etileno) que comprenden un agente farmacológicamente activo, en particular mediante preparación de una suspensión de nanopartícula de PEC utilizando el método de desplazamiento de solvente.

Otros objetivos, características, ventajas y aspectos de la presente solicitud se harán evidentes a los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones anexas.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra la regulación del tamaño de partícula de las nanopartículas no cargadas mediante variación de la concentración de polímero (Figura 1a para PEC 95 y Figura 1b para PEC 99) . La figura muestra el tamaño de partícula en nanómetros obtenido mediante PCS para tres lotes diferentes utilizando concentraciones diferentes de polímero (véase ejemplo 4) . El PDI promedio de los triplicados se indica entre paréntesis después del nombre de la carga. La desviación estándar de los tamaños se indica mediante las barras.

La figura 2 muestra la regulación del tamaño de partícula de las nanopartículas cargadas mediante variación de la concentración de polímero. La figura muestra el tamaño de partícula en nanómetros obtenido mediante PCS para tres lotes diferentes utilizando concentraciones diferentes de polímero. La desviación estándar de los tamaños se indica mediante las barras.

La figura 3 muestra el cambio del tamaño de nanopartículas de PEC 95 a diferentes temperaturas. La línea... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende nanopartículas constituidas por lo menos por un agente farmacológicamente activo, por lo menos un polímero PEC de poli (carbonato de etileno) , estando la composición farmacéutica en la forma de una suspensión de nanopartículas.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, la cual es una formulación parenteral.

3. La composición farmacéutica, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 o 2, en donde las nanopartículas tienen un tamaño menor de 1000 nm.

4. La composición farmacéutica, de conformidad con una de las reivindicaciones 1 o 2, en donde las nanopartículas tienen un tamaño menor de 500 nm.

5. La composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el peso molecular del polímero PEC es menor de 2000000 g/mol.

6. La composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el peso molecular del polímero PEC es menor de 500000 g/mol.

7. La composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente farmacológicamente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de compuestos químicos, agentes biológicamente activos, ácidos nucleicos, péptidos y proteínas.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, que comprende un agente farmacológicamente activo que se selecciona además a partir del grupo que consiste de la clase de inhibidores análogos de somatostatina, bifosfonatos, fármacos que alteran los lípidos, y agentes inmunosupresores.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el PEC tiene por lo menos una de las siguientes características:

(a) un contenido de carbonato de etileno de 70 hasta 100% molar,

(b) una viscosidad intrínseca de 0.4 hasta 4.0 dl/g como se mide en cloroformo a 20º C, y/o

(c) una temperatura de transición de vidrio de 5 hasta 50ºC.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la suspensión de nanopartículas de PEC tiene características de liberación sostenida.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la suspensión de nanopartículas de PEC es una formulación parenteral de depósito.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la suspensión de nanopartículas comprende además excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables.

13. Un método para elaborar una composición farmacéutica de conformidad con por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 12 preparando una suspensión de nanopartículas que comprende por lo menos un agente farmacológicamente activo y por lo menos un polímero de poli (carbonato de etileno) .

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde la suspensión de nanopartículas se prepara utilizando el método de desplazamiento de solvente, el método de evaporación de solvente o el método de salado.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13 o 14, en donde el tamaño de partícula se regula mediante la variación de la concentración del polímero.

FIGURA 1a FIGURA 1b

FIGURA 6a FIGURA 6b FIGURA 7 FIGURA 8

FIGURA 10