Una composición de liberación sostenida que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene una relación de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numérico de 1,

40 a 1,90, o una sal suya, en la que el polímero tiene un peso molecular medio ponderado de 8.000 a 15.000, y tiene una relación molar de ácido láctico respecto al ácido glicólico de 100:0 a 40:60, el polímero o la sal suya se produce mediante un método que comprende añadir agua a un disolvente orgánico que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 15.000 en una relación de 10 a 45 (relación en volumen) respecto a 100 del disolvente orgánico, y la composición comprende también una sustancia fisiológicamente activa que es un péptido representado por la fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z en la que Y significa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Na1 DHis(ImBz1), y Z significa HN-C2H5 o Gly-NH2, o una sal suya.

Composición de liberación sostenida que comprende copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y procedimiento para su producción.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación de liberación sostenida de un péptido y a un procedimiento para producirla.

Técnica precedente

En el documento JP-A 60-100516, se describe una microcápsula de liberación sostenida de un fármaco hidrosoluble, que comprende una partícula de un diámetro medio de 2 a 200 μm que contiene un fármaco hidrosoluble disperso en una matriz que comprende un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 5.000 a 200.000, y que comprende aproximadamente 100 a 50% en peso de ácido láctico y aproximadamente 0 al 50% en peso de ácido glicólico, el cual se prepara mediante un método de secado en agua.

En el documento JP-A 62-201816, se describe una microcápsula de liberación sostenida caracterizada porque la viscosidad de una emulsión tipo A/O en la preparación de una emulsión de tipo A/O/A se ajusta a aproximadamente 0,15 a 10 Pa•s, y un procedimiento para prepararla.

En el documento JP-A 62-54760, se describe un éster polioxicarboxilico biodegradable que es un copolímero o un polímero que tiene un contenido de ácido oxicarboxílico hidrosoluble de menos de 0,01 moles/100 g, en términos de un ácido monobásico, y que tiene un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 2.000 a 50.000, y una microcápsula de liberación sostenida para inyección que contiene el polímero.

En el documento JP-A 61-28521, se describe un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 5.000 a 30.000, no contiene un catalizador, tiene una dispersibilidad (por un método de cromatografía de permeabilidad) de aproximadamente 1,5 a 2 y comprende aproximadamente del 50 al 95% en peso de ácido láctico y del 50 al 5% en peso de ácido glicólico, y un producto farmacéutico que contiene el polímero como una base.

En el documento JP-A 6-192068, se describe un procedimiento para preparar una microcápsula de liberación sostenida, que comprende calentar una microcápsula a una temperatura superior a la temperatura de transición vítrea de un polímero, a la cual las respectivas partículas de la microcápsula no se adhieren entre sí.

En el documento JP-A 9-218528, se describe un método para purificar un poliéster alifático biodegradable, que comprende disolver un poliéster alifático biodegradable que contiene un polímero de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de 1.000 o menos, en un disolvente orgánico, añadir agua para precipitar una sustancia polimérica, y separar un polímero de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de 1.000, y se describe que se añade agua, de 50 a 150 (relación en volumen), respecto a 100 del disolvente orgánico.

El documento EP 1048301 se refiere a una composición de liberación sostenida que contiene una sal de ácido hidroxinaftóico de una sustancia biológicamente activa y un polímero biodegradable, a un método de su producción, y a una composición farmacéutica que contiene dicha composición de liberación sostenida.

Objetos de la invención

La presente invención es proporcionar una preparación de liberación sostenida que no contiene gelatina y que contiene una sustancia fisiológicamente activa en gran cantidad, y que puede lograr una velocidad de liberación estable durante aproximadamente un mes, suprimiendo toda liberación inicial excesiva de la sustancia fisiológicamente activa.

Sumario de la invención

Con el fin de resolver el problema anteriormente mencionado, los presentes inventores estudiaron intensamente y, como resultado, hallaron una preparación de liberación sostenida que contiene un péptido en gran cantidad, sin contener gelatina y que puede suprimir cualquier liberación inicial excesiva del péptido para lograr una velocidad de liberación estable durante aproximadamente un mes, preparando un polímero que tenga una relación de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numérico de PLGA como una base de 1,40 a 1,90, o usando un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tenga un peso molecular medio ponderado de 11.600 a 140.000 o una sal suya, que da como resultado la finalización de la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona:

(1) una composición de liberación sostenida que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene una relación de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numérico de 1,40 a 1,90, o una sal suya, en la que el polímero tiene un peso molecular medio ponderado de 8.000 a 15.000, y tiene una relación molar de ácido láctico respecto a ácido glicólico de 100:0 a 40:60, el polímero o su sal se produce mediante un método que comprende añadir agua a un disolvente orgánico que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 15.000, en una relación de 10 a 45 (relación en volumen) respecto a 100 del disolvente orgánico, y la composición comprende también una sustancia fisiológicamente activa, que es un péptido representado por la fórmula:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

en la que Y significa DLeu, Dala, DTrp, DSer(tBu),D2Nal o DHis(ImBzl), y Z significa HN-C₂H₅ o Gly-NH₂, o una sal suya,

(2) la composición de liberación sostenida descrita en (1), en la que la relación de la fracción del peso molecular, de bajo peso molecular, del polímero de ácido láctico-ácido glicólico de 3.000 o menos, es del 9% o menos,

(3) la composición de liberación sostenida descrita en (2), en la que la relación de la fracción del peso molecular, de bajo peso molecular, del polímero de ácido láctico-ácido glicólico de 3.000 o menos, es del 3% al 9%,

(4) la composición de liberación sostenida descrita en (1), en la que dicho polímero tiene una relación molar de ácido láctico respecto a ácido glicólico de 70:30 a 80:20,

(5) la composición de liberación sostenida descrita en (4), en la que el péptido está representado por la fórmula:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅,

o su acetato,

(6) la composición de liberación sostenida descrita en (1), en la que el péptido, o una sal suya, está contenido de un 5% (peso/peso) a un 24% (peso/peso) en la composición de liberación sostenida,

(7) la composición de liberación sostenida descrita en (1), que es para inyección,

(8) la composición de liberación sostenida descrita en (1), que libera el péptido, o una sal suya, durante al menos dos semanas,

(9) la composición de liberación sostenida descrita en (1), que no contiene una sustancia que retenga un fármaco,

(10) la composición de liberación sostenida descrita en (1), que no contiene gelatina,

(11) un procedimiento para producir la composición de liberación sostenida descrita en (1), que comprende separar un disolvente de una mezcla que contiene el péptido, o una sal suya, y el polímero de ácido láctico-ácido glicólico descrito en (1),

(12) el procedimiento descrito en (11), que comprende mezclar y dispersar el péptido, o una sal suya, en una solución de un disolvente orgánico, que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico o una sal suya, y separar el disolvente orgánico,

(13) el procedimiento descrito en (12), en el que el péptido, o una sal suya, se usa como una solución acuosa suya,

(14) un producto farmacéutico que comprende la composición de liberación sostenida descrita en (1),

(15) la composición farmacéutica descrita en (14), que es un agente para prevenir o tratar cáncer de próstata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, y dismenorrea, o un anticonceptivo,

(16) la composición farmacéutica descrita en (14), que es un agente para prevenir la reaparición del cáncer de mama después de la operación del cáncer de mama premenopáusico,

(17)... [Seguir leyendo]

1. Una composición de liberación sostenida que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene una relación de peso molecular medio ponderado respecto al peso molecular medio numérico de 1,40 a 1,90, o una sal suya, en la que el polímero tiene un peso molecular medio ponderado de 8.000 a 15.000, y tiene una relación molar de ácido láctico respecto al ácido glicólico de 100:0 a 40:60, el polímero o la sal suya se produce mediante un método que comprende añadir agua a un disolvente orgánico que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio ponderado de 5.000 a 15.000 en una relación de 10 a 45 (relación en volumen) respecto a 100 del disolvente orgánico, y la composición comprende también una sustancia fisiológicamente activa que es un péptido representado por la fórmula:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

en la que Y significa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Na1 DHis(ImBz1), y Z significa HN-C₂H₅ o Gly-NH₂, o una sal suya.

2. La composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que la relación de la fracción de bajo peso molecular del peso molecular del polímero de ácido láctico-ácido glicólico de 3.000 o menos, es del 9% o menos.

3. La composición de liberación sostenida según la reivindicación 2, en la que la relación de la fracción de bajo peso molecular del peso molecular del polímero de ácido láctico-ácido glicólico de 3.000 o menos, es del 3% al 9%.

4. La composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la dicho polímero tiene una relación molar de ácido láctico respecto a ácido glicólico de 70:30 a 80:20.

5. La composición de liberación sostenida según la reivindicación 4, en la que el péptido está representado por la fórmula

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅,

o su acetato.

6. La composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el péptido, o una sal suya, está contenido del 5% (peso/peso) al 24% (peso/peso) en la composición de liberación sostenida.

7. La composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, que es para inyección.

8. La composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, que libera el péptido o una sal suya, durante al menos dos semanas.

9. La composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, que no contiene una sustancia que retenga el fármaco.

10. La composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, que no contiene gelatina.

11. Un procedimiento para producir la composición de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende separar un disolvente de una mezcla que contiene el péptido o una sal suya, y el polímero de ácido láctico-ácido glicólico según la reivindicación 1, o una sal suya, estando producido dicho polímero mediante un método según la reivindicación 1.

12. El procedimiento según la reivindicación 11, que comprende mezclar y dispersar el péptido, o una suya, en una solución de disolvente orgánico que contiene un polímero de ácido láctico-ácido glicólico, y separar el disolvente orgánico.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el péptido o una sal suya, se usa como una solución acuosa suya.

14. Un producto farmacéutico que comprende la composición de liberación sostenida según la reivindicación 1.

15. El producto farmacéutico según la reivindicación 14, que es un agente para prevenir o tratar cáncer de próstata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, y dismenorrea, o un anticonceptivo.

16. El producto farmacéutico según la reivindicación 14, que es un agente para prevenir la reaparición del cáncer de mama después de la operación del cáncer de mama premenopáusico.

17. El uso de la composición de liberación sostenida según la reivindicación 1 para la fabricación de un producto farmacéutico para prevenir o tratar cáncer de próstata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, y dismenorrea, o de un anticonceptivo.

18. El uso de la composición de liberación sostenida según la reivindicación 1 para la fabricación de un producto farmacéutico para prevenir la reaparición del cáncer de mama después de la operación del cáncer de mama premenopáusico.

19. Un procedimiento para producir un polímero de ácido láctico-ácido glicólico, o una sal suya, según el método de la reivindicación 1.

20. El procedimiento para producir un polímero según la reivindicación 19, en el que el disolvente orgánico es hidrófilo.

21. El procedimiento para producir un polímero según la reivindicación 20, en el que el disolvente orgánico hidrófilo es acetona.

22. El procedimiento para producir un polímero según la reivindicación 19, en el que la relación de agua respecto a 100 del disolvente orgánico es 40 (relación en volumen).

23. El polímero de ácido láctico-ácido glicólico de la reivindicación 1, o una sal suya, que se produce mediante el procedimiento según la reivindicación 19.

24. El uso del polímero de ácido láctico-ácido glicólico, o una sal suya, según la reivindicación 23, para producir la composición de liberación sostenida según la reivindicación 1 que no incluye gelatina.