Uso de una combinación que comprende

(a) al menos un ingrediente activo seleccionado de un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 2 y un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 3,

y

(b) al menos un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato, en la cual los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno adictivo.

Combinaciones de antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato y su uso en el tratamiento de trastornos adictivos Campo de la invención La presente invención, en general se relaciona con métodos para tratar los trastornos asociados con el receptor metabotrópico de glutamato, y más específicamente con los métodos para tratar los trastornos asociados con el receptor metabotrópico de glutamato 2, 3, y 5.

Antecedentes de la invención Los receptores de glutamato juegan un papel en numerosos trastornos neurológicos, neurodegenerativos, psiquiátricos y psicológicos, y una variedad de estados de enfermedad de mamífero se asocian con la actividad aberrante de estos receptores. Los receptores de glutamato se han clasificado como "ionotrópicos" o "metabotrópicos". Los receptores ionotrópicos se acoplan directamente a la apertura de los canales catiónicos en las membranas celulares de la neurona. Los receptores metabotrópicos pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G y se acoplan a los sistemas que producen una hidrólisis de fosfoinositida mejorada, activación de la fosfolipasa D, aumento o disminución en formación de cAMP, y cambios en la función del canal iónico.

Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) se dividen en tres grupos basándose en la homología de la secuencia de aminoácido, mecanismo de transducción y la selectividad de enlace: Grupo I, Grupo II y Grupo III. El Grupo I incluye el receptor metabotrópico de glutamato 1 y 5 (mGluR1 y mGluR5) , el Grupo II incluye el receptor metabotrópico de glutamato 2 y 3 (mGluR2 y mGluR3) , y el Grupo III incluye el receptor metabotrópico de glutamato 4, 6, 7, y 8 (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) . Cada tipo de mGluR se puede encontrar en varios subtipos. Por ejemplo, los subtipos de mGluR1 incluyen mGluR1a, mGluR1b y mGluR1c.

Sólo recientemente los investigadores han empezado a clarificar los papeles fisiológicos para cada grupo mGluR. Por ejemplo, receptor metabotrópico de glutamato del grupo II (mGlull) , que incluye los receptores mGlu2 y mGlu3, son autoreceptores inhibidores, localizados principalmente en aferentes glutamatérgicas en todo el cerebro de mamíferos dónde ellos disminuyen la transmisión del glutamato de excitación (Cartmell and Schoepp, J Neurochem 75:889-907, 2000) . Los receptores GABAB, que comparten la homología funcional y estructural cercana con los receptores mGluII (Schoepp, J. Pharmacol. Exp. Ther., 299:12-20, 2001) , también regulan negativamente la transmisión del glutamato. Recientemente, se demostró que la activación de los receptores mGluII y GABAB disminuye la transmisión del glutamato de excitación en el área tegmental ventral (VTA) y el núcleo accumbens (NAcc) (Bonci et al., Eur. J. Neurosci., 9:2359-2359, 1997; Xi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 300:162-171, 2002; Erhardt et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 365:173-180, 2002) , lo que sugiere que estos receptores pueden regular la actividad del circuito de recompensa del cerebro. En consecuencia, se demostró que LY314582 y CGP44532, los agonistas en los receptores mGluII y GABAB respectivamente, elevan los umbrales de recompensa de auto estimulación intracreneal (ICSS) en las ratas sin tratamiento previo con el fármaco (Macey et al., Neuropharmacology, 40:676-685, 2001; Harrison et al., Psychopharmacology, 160:56-66, 2002) , demostrando que los receptores de mGluII y GABAB regulan negativamente la función de recompensa del cerebro.

Además, se acumula la evidencia que la función de los receptores mGluII y GABAB aumenta durante el desarrollo de la drogodependencia. Por ejemplo, el tratamiento prolongado con morfina, cocaína o anfetamina aumentó la regulación inhibidora de la transmisión del glutamato por los receptores mGluII y GABAB localizados en el VTA y NAcc (Manzoni and Williams, J. Neurosci., 19:6629-6636, 1999; Xi et al., Soc. Neurosci., Abstr 27: 2596, 2001; Giorgetti et al., Neuroscience, 109:585-595, 2002) .

Fundytus et al (British journal of Pharmacology, Vol 120, 1997, pages 1015- 1020) describen que ciertos moduladores de mGluR se pueden utilizar para prevenir los trastornos adictivos no estabilizados. Chiamulera et al (Nature Neuroscience, Vol 4 (9) , 2001, pages 873 -874) describen que los antagonistas de mGluR5 son útiles para tratar trastornos adictivos.

Los intentos para aclarar los papeles fisiológicos del mGluRs del Grupo I, sugieren que la activación de estos receptores provoca la excitación neuronal. La evidencia indica que esta excitación se debe a la activación directa del mGluRs postsinápticos, pero también se ha sugerido que la activación de mGluRs presinápticos ocurre, resultando en el aumento de la liberación de neurotransmisores (Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92, 1992, Schoepp, Neurochem. Int. 24:439, 1994, Pin et al., Neuropharmacology 34:1, 1995) . De esta manera, se ha propuesto que los antagonistas para los mGluRs del Grupo I, pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos tales como demencia senil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, dolor, epilepsia, y traumatismo craneal.

Sin embargo, se sabe menos acerca de los potenciales beneficios terapéuticos que se pueden realizar como resultado del antagonismo simultáneo de los mGluRs que pertenecen a grupos diferentes. Adicionalmente, poco se conoce acerca de si los antagonistas de mGluRs son útiles para tratar trastornos tales como abuso de sustancias. La invención se ocupa de estos temas y además proporciona ventajas relacionadas.

Resumen de la invención La presente invención proporciona el objeto como se revela en las reivindicaciones.

Esta divulgación abarca los métodos para tratar los trastornos asociados con los receptores metabotrópicos del glutamato (mGluRs) mediante la inhibición simultánea de al menos dos mGluRs que pertenecen a al menos dos diferentes grupos.

Breve descripción de las figuras

Figura 1 es una representación esquemática de las secciones coronarias del cerebro de rata, que muestran reconstrucción histológica de los sitios de inyección en el área tegmental ventral (5.30-6.72 mm posterior a bregma, de acuerdo con el atlas de Paxinos and Watson, 1986) . Los círculos negros indican las ubicaciones de las puntas de inyección localizadas dentro del VTA y se incluyen en el análisis estadístico. Los datos de las ratas con sitios de inyección localizados fuera del VTA se retiraron del análisis.

Figuras 2A-2B ilustran los efectos de LY314582 en los umbrales de ICSS y las latencias de respuesta en las ratas control y tratadas con nicotina. Fig. 2A, Los datos se expresan como la media de la variación de porcentaje (± SEM) del umbral basal. Fig. 2B, Los datos se expresan como la media de la variación de porcentaje (± SEM) de la latencia de respuesta basal. **P<0.01, diferente de las ratas tratadas con nicotina después de la inyección del vehículo. ##P<0.01, diferente de las ratas control después de la inyección con la misma dosis de LY314582.

Figuras 3A-3B ilustran los efectos del área intra-ventral tegmental LY314582 en umbrales de ICSS y las latencias de respuesta en las ratas control y tratadas con nicotina. Fig. 3A, Los datos se expresan como la media de la variación de porcentaje (± SEM) del umbral basal. Fig. 3B, Los datos se expresan como la media de la variación de porcentaje (± SEM) de la latencia de respuesta basal. ***P<0.001, diferente de las ratas tratadas con nicotina después de la inyección del vehículo. ##P<0.01, #p<0.05, diferente de las ratas control después de la inyección con la misma dosis de LY314582.

Figuras 4A-4B ilustran los efectos de LY341495 en las elevaciones en umbrales de ICSS en las ratas que experimentan abstinencia espontánea de la nicotina. Figura 4A, Los datos se expresan como la media de la variación de porcentaje (± SEM) del umbral basal en las ratas que experimentan abstinencia de la nicotina. Figura 4B, Los datos se expresan como la media de la variación de porcentaje (± SEM) del umbral basal en las ratas control. Los umbrales de ICSS y las latencias de respuesta fueron probadas 12, 18, 24, 36, 48 y 72 h después de la retirada quirúrgica de mini-bombas osmóticas de administración de la nicotina (Fig. 3A) o vehículo (Fig. 3B) . Las ratas recibieron una única inyección de LY341495 (1 mg/kg) o vehículo 30 min antes del punto de tiempo de 18 h (indicado por la flecha negra) . ***P<0.001, diferente de ratas que experimentan abstinencia de la nicotina tratadas con vehículo 30 min antes del punto de tiempo de 18 h.

Figura... [Seguir leyendo]

1. Uso de una combinación que comprende

(a) al menos un ingrediente activo seleccionado de un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 2 y un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 3, y

(b) al menos un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 5,

en la cual los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno adictivo.

2. Uso de una combinación que comprende

(a) al menos un ingrediente activo que muestra actividad antagonista contra el receptor metabotrópico de glutamato 2 y el receptor metabotrópico de glutamato 3, y

(b) al menos un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 5,

en la cual los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno adictivo.

3. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la combinación es una preparación combinada o una composición farmacéutica.

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el trastorno adictivo es la adicción a la nicotina, adicción al alcohol, adicción a los opiáceos, adicción a las anfetaminas, adicción a las metanfetaminas, o adicción a la cocaína.

5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el trastorno adictivo es la adicción a la nicotina.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el trastorno adictivo es la adicción a la cocaína.

7. Una combinación que comprende

(a) al menos un ingrediente activo seleccionado de un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 2 y un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 3, y

(b) al menos un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 5,

en la cual los ingredientes activos están presentes en cada caso, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

8. Una combinación que comprende

(a) al menos un ingrediente activo que muestra actividad antagonista contra el receptor metabotrópico de glutamato 2 y el receptor metabotrópico de glutamato 3, y

(b) al menos un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato 5,

en la cual los ingredientes activos están presentes en cada caso, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, la cual es una preparación combinada o una composición farmacéutica.