COMBINACIÓN DE UN DERIVADO DE DIAMIDA Y AGENTES INMUNOSUPRESORES PARA INHIBIR EL RECHAZO DE TRANSPLANTES.

Combinación de un derivado de diamida y agentes inmunosupresores para inhibir el rechazo de transplantes SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos nº 60/428.328, presentada el 21 de noviembre de 2002. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad autoinmunitaria se produce cuando un sistema inmunitario del sujeto ataca a sus propios tejidos, dando a menudo como resultado una morbilidad grave o muerte. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen diabetes dependiente de insulina de tipo 1, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino. El sistema inmunitario también puede provocar enfermedad como consecuencia de su reacción a un órgano, tejido o célula transplantada, en la que el órgano, tejido o célula se reconoce como extraño. Típicamente, el órgano o tejido transplantado es reconocido como extraño por el hospedante y es infiltrado por las células inmunitarias del hospedante, las cuales llevan a cabo entonces su función efectora y destruyen el transplante. Los tratamientos típicos para ayudar a suprimir la respuesta inmunitaria que es provocada por el transplante extraño incluyen fármacos inmunosupresores tales como corticosteroides, ciclosporina A, rapamicina y FK506, o terapias con anticuerpos tales como anticuerpos anti-células T. Estas terapias no son específicas, y se deben administrar típicamente durante la vida del paciente. Adicionalmente, estas terapias tienen efectos secundarios indeseables, tales como tensión arterial elevada, insuficiencia renal, resistencia reducida a infección, y fiebre. También, los costes de estos tratamientos durante toda la vida son bastante caros. En respuesta a los problemas mencionados anteriormente asociados con terapias de inmunosupresión, existe una clara necesidad de terapias más eficaces y menos problemáticas para tratar enfermedades autoinmunitarias y rechazo de órganos o tejidos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado que el compuesto 1, que se describe más abajo con detalle, y ciertos agentes inmunosupresores (por ejemplo, rapamicina o anticuerpo monoclonal anti-CD40L) actúan sinérgicamente para inhibir el rechazo de transplantes, e incluso pueden inducir tolerancia inmunitaria específica frente al tejido transplantado. Por ejemplo, la administración de una dosis subterapéutica de rapamicina junto con el Compuesto 1 a ratones con transplantes de corazón suprimió el rechazo del transplante durante al menos 100 días (véase el Ejemplo 1). El rechazo no se produjo, incluso después de que se terminó el tratamiento con estos fármacos. Además, se aceptó un segundo transplante de corazón de la misma raza donante de ratones, mientras que se rechazó un segundo transplante de corazón de un donante no relacionado (Ejemplo 3). Estos resultados indican que esta terapia de combinación indujo tolerancia inmunitaria específica frente al órgano transplantado, sin provocar supresión inmunitaria no específica. Además, también se encontró que el anticuerpo monoclonal anti-CD40L y el Compuesto 1 actúan sinérgicamente para inhibir el rechazo de transplante de corazón en ratones. Los ratones tratados con esta combinación no mostraron signo de rechazo después de 100 días (véase el Ejemplo 2). Basándose en estos resultados, se describen aquí usos según las reivindicaciones anejas. Compuesto 1 En una realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula 2 E03783737 14-11-2011   estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, E03783737 14-11-2011 para la fabricación de un medicamento para inhibir el rechazo de un órgano, tejido o célula transplantada, en un mamífero, comprendiendo el medicamento una cantidad efectiva de un agente inmunosupresor y una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula anterior, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti- CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito; y en el que el agente inmunosupresor y el compuesto de la fórmula anterior se pueden formular individualmente o como una mezcla de componentes en una composición farmacéutica adecuada. En todavía otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente inmunosupresor para uso para inhibir el rechazo de un órgano, tejido o célula transplantada, en un mamífero; en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito; y en el que el agente inmunosupresor y el compuesto de la fórmula anterior se pueden formular individualmente o como una mezcla de componentes en una composición farmacéutica adecuada. En otra realización, la presente invención es una composición que comprende un agente inmunosupresor seleccionado de un anticuerpo monoclonal anti-DC40L, rapamicina y un anticuerpo anti-linfocito, y el Compuesto 1. La composición se puede usar en terapia, por ejemplo para inducir tolerancia inmunitaria específica en un sujeto que lo necesite, para inhibir el rechazo de transplante de órganos, de tejidos o de células, o para tratar enfermedad autoinmunitaria. Típicamente, la composición comprende una cantidad efectiva de ambos agentes. La composición también se puede usar para la fabricación de un medicamento para inducir tolerancia inmunitaria, tratar el rechazo de transplante de órganos, de tejidos o de células, y/o enfermedad inmunitaria. Los fármacos inmunosupresores usados en la terapia de combinación descritos aquí sinergizan, y por lo tanto son muy efectivos suprimiendo el rechazo de transplante de órganos. En muchos casos, la combinación induce tolerancia inmunitaria específica frente al tejido transplantado. Como consecuencia, el tratamiento se puede terminar 3   una vez que se ha inducido la tolerancia, eliminando de ese modo la necesidad de permanecer en un régimen de fármacos inmunosupresores durante toda la vida. Además, el cese de la inmunosupresión permite que el sistema inmunitario reaccione con toda la potencia frente a encuentros con nuevos antígenos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que muestra la tasa de supervivencia de ratones a lo largo del tiempo (en días) tras recibir transplante de corazón. Los ratones se dividieron en cuatro grupos transplantados: 1) ratones sin tratamiento; 2) ratones tratados subcutáneamente con 0,3 mg/kg/día de rapamicina durante tres días después del transplante; 3) ratones tratados intraperitonealmente con 75 mg/kg/día de Compuesto 1 durante dos semanas después del transplante; y 4) ratones tratados subcutáneamente con 0,3 mg/kg/día de rapamicina durante tres días e intraperitonealmente con 75 mg/kg/día del compuesto de Compuesto 1 durante dos semanas después del transplante. La Figura 1 muestra que el Compuesto 1 tiene sinergia con rapamicina, de manera que se evitó el rechazo de aloinjerto cardíaco para todos los receptores durante al menos 100 días en el modelo de transplante de ratón. La Figura 2 es una gráfica que muestra la tasa de supervivencia de ratones a lo largo del tiempo (en días) después de recibir transplante de corazón. Los ratones se dividieron en cuatro grupos transplantados: 1) ratones sin tratamiento; 2) ratones tratados con una única dosis de anticuerpo monoclonal anti-CD154 (250 g/ratón) inmediatamente después del transplante; 3) ratones tratados con 75 mg/kg/día de Compuesto 1 durante dos semanas después del transplante; y 4) ratones tratados con una única dosis de 250 g de anticuerpo monoclonal anti-CD154 inmediatamente después del transplante y 75 mg/kg/día de Compuesto 1 durante dos semanas después del transplante. La Figura 2 muestra que el Compuesto 1 presenta sinergia con el anticuerpo monoclonal anti- CD154, de tal manera que se evitó el rechazo de aloinjerto cardíaco en todos los receptores durante al menos 100 días en el modelo de transplante de ratón. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención descrita es una terapia de combinación de un fármaco inmunosupresor y el compuesto 1. E03783737 14-11-2011 Se ha encontrado que la terapia de combinación suprime de forma sinérgica el rechazo de transplante de tejido e induce típicamente tolerancia inmunitaria al tejido transplantado. La expresión agente inmunosupresor se refiere a un fármaco que es capaz de suprimir una respuesta inmunitaria, y es preferiblemente un fármaco que suprime una respuesta inmunitaria mediada por células T. Los agentes inmunosupresores se han usado habitualmente después de transplante de tejidos para suprimir el rechazo agudo del tejido transplantado. Los agentes inmunosupresores según la presente invención son anticuerpos anti-linfocito (por ejemplo, antisuero de linfocitos, anticuerpo... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir el rechazo de un órgano, tejido o célula transplantada, en un mamífero, comprendiendo el medicamento una cantidad efectiva de un agente inmunosupresor y una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula anterior, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti- CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito; y en el que el agente inmunosupresor y el compuesto de la fórmula anterior se pueden formular individualmente o como una mezcla de componentes en una composición farmacéutica adecuada. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que el órgano, tejido o célula transplantada es un corazón, riñón, pulmón, hígado, páncreas, piel o médula ósea transplantada. 3. El uso de la reivindicación 1, en el que el mamífero es el receptor de una célula o células madre transplantadas. 4. El uso de la reivindicación 1, en el que el órgano, tejido o célula transplantada es xenogénico o está genéticamente modificado. 5. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo anti-linfocito. 6. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L. 7. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente inmunosupresor es rapamicina. 8. Una composición que comprende un agente inmunosupresor y un compuesto representado mediante la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito. E03783737 14-11-2011   9. La composición de la reivindicación 8, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo anti-linfocito. 10. La composición de la reivindicación 8, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti- CD40L. 11. La composición de la reivindicación 8, en el que el agente inmunosupresor es rapamicina. 12. Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente inmunosupresor para uso para inhibir el rechazo de un órgano, tejido o célula transplantada, en un mamífero; en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L, rapamicina o un anticuerpo anti-linfocito; y en el que el agente inmunosupresor y el compuesto de la fórmula anterior se pueden formular individualmente o como una mezcla de componentes en una composición farmacéutica adecuada. 13. El compuesto en combinación con el agente inmunosupresor de la reivindicación 12 para uso según la reivindicación 12, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo anti-linfocito. 14. El compuesto en combinación con el agente inmunosupresor de la reivindicación 12 para uso según la reivindicación 12, en el que el agente inmunosupresor es un anticuerpo monoclonal anti-CD40L. 15. El compuesto en combinación con el agente inmunosupresor de la reivindicación 12 para uso según la reivindicación 12, en el que el agente inmunosupresor es rapamicina. 11 E03783737 14-11-2011   El Compuesto 1 proporciona acción sinérgica con rapamicina: evita totalmente el rechazo de aloinjerto de corazón de ratón 12   El Compuesto 1 proporciona acción sinérgica con el bloqueo de CD154 para evitar el rechazo de aloinjerto cardíaco en modelo de aloinjerto cardíaco completamente desemparejado 13