El uso de una combinación de cladribina e interferón beta para la fabricación de un medicamnto para tratarpacientes que sufren de esclerosis múltiple y que son refractarios a al menos una terapia convencional para laesclerosis múltiple,

en donde la cladribina debe ser administrada por vía oral siguiendo los siguientes pasossecuenciales:

(i) un período de inducción en donde se administra la cladribina y en el que la dosis total de cladribinaalcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1,7 mg/kg a aproximadamente 3,5 mg/kg;

(ii) un período sin cladribina en el que no se administra la cladribina;

(iii) un período de mantenimiento en el que se administra la cladribina y en donde la dosis total de cladribinaadministrada durante el período de mantenimiento es inferior o igual a la dosis total de cladribina alcanzada al finaldel período de inducción (i);

(iv) un período sin cladribina en el que no se administra la cladribina.

Combinación de interferón beta y un regimen de cladribina para tratar la esclerosis múltiple Campo de la invención La invención se refiere al uso de dosis múltiples de cladribina combinada con interferón beta para el tratamiento de la esclerosis múltiple en los pacientes que son refractarios a al menos una terapia convencional de MS.

Antecedentes de la invención

La esclerosis múltiple (MS) es la enfermedad más conocida desmielinizante inflamatoria crónica del sistema nervioso central de los seres humanos. La aparición de la enfermedad suele producirse durante las edades de 20 a 40 años. Las mujeres son afectadas aproximadamente dos veces más que los hombres.

Con el tiempo, MS puede resultar en la acumulación de diversas discapacidades neurológicas. La discapacidad clínica en MS se presume que es un resultado de repetidas lesiones inflamatorias con posterior pérdida de mielina y axones, lo que lleva a la atrofia del tejido.

MS se manifiesta con síntomas físicos (recaídas y progresión de la discapacidad) , inflamación del sistema nervioso Central (CNS) , atrofia cerebral y deterioro cognitivo. Los síntomas que presenta incluyen déficits sensoriales focales, debilidad focal, problemas visuales, desequilibrio y fatiga. Puede producirse deterioro sexual y disfunción del esfínter. Aproximadamente la mitad de los pacientes con MS pueden sufrir deterioro cognitivo o depresión.

MS es ahora considerada una enfermedad multifásica y períodos de inactividad clínica (remisiones) se producen entre exacerbaciones. Las remisiones varían en longitud y pueden durar varios años, pero no son con frecuencia permanentes.

Hay cuatro cursos de la enfermedad individualizados: esclerosis múltiple de recaída-remisión (RRMS) , esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS) , esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS) y esclerosis múltiple de recaída progresiva (PRMS) .

Más del 80% de los pacientes con esclerosis múltiple mostrará inicialmente un curso de RRMS con exacerbación clínica de los síntomas neurológicos, seguido de una recuperación que puede o no ser completa (Lublin y Reingold, Neurology, 1996, 46:907-911) .

Durante RRMS, la acumulación de la discapacidad se origina por la recuperación incompleta de las recaídas. Aproximadamente, la mitad de los pacientes con RRMS cambia a un curso progresivo, llamado SPMS, 10 años después de la aparición de la enfermedad. Durante la fase de SP, el agravamiento de la discapacidad se origina como resultado de la acumulación de síntomas residuales después de la exarcerbación y también por la progresión insidiosa entre exacerbaciones (Lublin y Reingold supra) . El 10% de los pacientes de MS tienen PPMS que se caracteriza por la progresión insidiosa de los síntomas desde la aparición de la enfermedad. Menos del 5% de los pacientes tienen PRMS y a menudo se considera que tienen el mismo pronóstico que PPMS. Se sugiere que diferentes mecanismos patógenos puedan estar involucrados en los diferentes subgrupos de pacientes lo que tiene amplias implicaciones para la clasificación de la enfermedad (Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121; Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269) .

La aparición de MS se define por la aparición de los primeros síntomas neurológicos de la disfunción del CNS. Avances en el análisis del líquido cefalorraquídeo (CSF) y de imágenes por resonancia magnética (MRI) han simplificado el proceso de diagnóstico y facilitado el diagnóstico precoz (Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952) . El Panel Internacional sobre el diagnóstico de MS ha emitido criterios revisados para facilitar el diagnóstico de MS incluyendo MRI junto con métodos de diagnóstico clínicos y paraclínicos (Mc Donald et al., 2001, Ann. Neurol., 50:121-127) .

Los medicamentos actuales para MS que son tratamientos modificadores de la enfermedad, es decir, que modifican el curso de MS, modulan o suprimen el sistema inmunológico. Hay cuatro agentes inmunomoduladores aprobados por la FDA para RRMS: tres interferones beta (Betaseron ®, Berlex; AVONEX®, Biogen; Rebif®, Serono) y acetato de glatimarer (Copaxone, Teva) . También hay un fármaco immunosuppresor aprobado por la FDA para MS empeorada, la mitoxantrona (Novantrone®, Serono) . Se usan varios otros agentes inmunosupresores, aunque no están aprobados por la FDA.

Entre ellos, se ha sugerido que la cladribina, un análogo de purina clorado, 2-cloro-2'-desoxiadenosina (2-CdA) , es útil en el tratamiento de MS (documento de patente europea EP 626853B1 y documento de patente de Estados Unidos Nº 5.506.214) .

Varios estudios clínicos con cladribina en pacientes con esclerosis múltiple han investigado el uso de la cladribina i.v. y s.c. en MS.

Se han realizado dos estudios doble ciego, controlados con placebo, de fase II respectivamente para el tratamiento de la MS progresiva crónica (Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25:295-299) y MS de recaída-remisión respectivamente (Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 35-44) .

En el primer ensayo, la dosis de cladribina utilizada fue de 0, 1 mg/kg/día durante 7 días por infusión continua i.v. El tratamiento se repitió durante 4 meses consecutivos.

En el segundo ensayo clínico, la dosis de cladribina utilizada fue 0, 07 mg/kg/día durante 5 días por inyección subcutánea. El tratamiento se repitió durante 6 meses consecutivos.

Además, se realizó un estudio de fase III controlado con placebo en pacientes con esclerosis múltiple (SP) , primaria progresiva (PP) o secundaria progresiva (SP) (Rice at al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155) . En este estudio, ambos grupos de pacientes recibieron cladribina por inyección subcutánea a una dosis de 0, 07 mg/kg/día. El tratamiento fue repetido durante 2 meses o 6 meses.

Los estudios clínicos de fase II proporcionaron evidencia de los efectos positivos de cladribina en pacientes con esclerosis múltiple en términos de la escala expandida de estado de discapacidad de Kutzke (EDSS) , escala de puntuación neurológica de Scripps (SNRS) y los resultados de la resonancia magnética (MRI) (Beutler et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 93, 1716-1720; Romine et al., 1999 supra) . Los resultados del estudio de Fase III fueron positivos en cuanto a la reducción significativa de las lesiones del cerebro medidas por MRI (Rice et al., 2000, supra) .

Se observaron algunos efectos adversos (AEs) tales como el aumento de la incidencia de infecciones relacionadas con la función inmune comprometida o mielosupresión con las dosis más altas (Selby et al., 1998, supra: Beutler et al., 1994, Acta hematol., 91: 10-15) . Debido al estrecho margen de seguridad entre la dosis eficaz y la dosis de la aparición de AEs, hasta la fecha, se han realizado todos los ensayos clínicos para la cladribina en esclerosis múltiple utilizando o la administración i.v. o administración s.c. Como resultado, Beutler et al. (Beutler et al ., 1996. Seminars in Hematology, 33. 1 (SI) , 45-52) excluyeron la vía oral para el tratamiento de la esclerosis múltiple con la cladribina.

Grieb et al reportaron un pequeño ensayo en 11 pacientes con esclerosis múltiple de recaída-remisión (Grieb et al., 1995, Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6) , 323-327) en donde la cladribina había sido administrada oralmente durante 6 cursos mensuales de 5 días a una dosis total de aproximadamente 4-5, 7 mg/kg (pacientes de aproximadamente 52 y aproximadamente 75 kilos, respectivamente) , es decir, una dosis eficaz total de 2-2, 85 mg/kg. Para algunos pacientes, se realizó un re-tratamiento único de 5 días con una dosis acumulativa de 0, 4-0, 66 mglkg después de un período sin cladribina de 3 o 6 meses. Se comentó que los efectos secundarios observados con el régimen anterior fueron menos severos que los observados en el estudio de los pacientes que sufrían de esclerosis múltiple crónica progresiva tratada por infusión i.v. de cladribina (Sipe et al., 1994, Lancet. 344, 9-13) pero que estaban todavía presentes. Además, se cuestionó la eficacia terapéutica del régimen oral anterior frente a la terapia de infusión por i.v. (Grieb et al., 1995, supra) y se ha identificado un grupo de "no respondedores" (Stelmasiak et al., 1998, Laborator y Investigations, 4 (1) , 4-8) .

Sería por lo tanto conveniente tener un método para el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. El uso de una combinación de cladribina e interferón beta para la fabricación de un medicamnto para tratar pacientes que sufren de esclerosis múltiple y que son refractarios a al menos una terapia convencional para la esclerosis múltiple, en donde la cladribina debe ser administrada por vía oral siguiendo los siguientes pasos secuenciales:

(i) un período de inducción en donde se administra la cladribina y en el que la dosis total de cladribina alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1, 7 mg/kg a aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un período sin cladribina en el que no se administra la cladribina;

(iii) un período de mantenimiento en el que se administra la cladribina y en donde la dosis total de cladribina administrada durante el período de mantenimiento es inferior o igual a la dosis total de cladribina alcanzada al final del período de inducción (i) ;

(iv) un período sin cladribina en el que no se administra la cladribina.

2. Un producto que comprende cladribina e IFN-beta como una preparación combinada para uso simultáneo, independiente o secuencial en la terapia de los pacientes que sufren de esclerosis múltiple y que son refractarios a al menos una terapia convencional para la esclerosis múltiple, en donde la cladribina debe ser administrada por vía oral siguiendo los siguientes pasos secuenciales:

(i) un período de inducción en donde se administra la cladribina y en el que la dosis total de cladribina alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1, 7 mg/kg a aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un período sin cladribina en el que no se administra la cladribina;

(iii) un período de mantenimiento en el que se administra la cladribina y en donde la dosis total de cladribina administrada durante el período de mantenimiento es inferior o igual a la dosis total de cladribina alcanzada al final del período de inducción (i) ;

(iv) un período sin cladribina en el que no se administra la cladribina.

3. El uso según la reivindicación 1 o el producto para uso según la reivindicación 2, en donde la duración combinada del período de inducción (i) y el período sin cladribina (ii) es aproximadamente 1 año.

4. El uso o el producto para uso según la reivindicación 3, en donde la duración del período de inducción es aproximadamente 4 meses y la duración del período sin cladribina (ii) es aproximadamente 8 meses o la duración del período de inducción es aproximadamente 2 meses y la duración del período sin cladribina (ii) es aproximadamente 10 meses.

5. El uso o el producto para uso según la reivindicación 3 o 4, en donde la duración combinada del período de inducción (i) con el período sin cladribina (ii) es aproximadamente 1 año (aproximadamente 12 meses) y la dosis total de cladribina alcanzada al final de este año de tratamiento es aproximadamente 1, 7 mg/kg, preferiblemente 1, 75 mg/kg o aproximadamente 3, 5 mg/kg, preferiblemente 3, 5 mg/kg.

6. El uso o el producto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la duración combinada del período de mantenimiento (iii) con el período sin cladribina (iv) es aproximadamente 1 año.

7. El uso o el producto para uso según la reivindicación 6, en donde la duración del período de mantenimiento

(iii) es aproximadamente 2 meses y la duración del período sin cladribina (iv) es aproximadamente 10 meses.

8. El uso o el producto para uso según la reivindicación 6 o 7, en donde la duración combinada del período de mantenimiento (iii) con el período sin cladribina (iv) es aproximadamente 1 año y la dosis total de cladribina administrada durante este año de tratamiento es aproximadamente 1, 7 mg/kg, preferiblemente 1, 75 mg/kg.

9. El uso o el producto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la duración combinada del período de inducción (i) , el período sin cladribina (ii) , el período de mantenimiento (iii) y el período sin cladribina (iv) es aproximadamente 2 años.

10. El uso o el producto para uso según la reivindicación 9, en donde:

la duración del período de inducción es aproximadamente 4 meses, la duración del período sin cladribina (ii) es aproximadamente 8 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es aproximadamente 2 meses y la duración del período sin cladribina (iv) es aproximadamente 10 meses, o;

la duración del período de inducción es aproximadamente 2 meses, la duración del período sin cladribina (ii) es aproximadamente 10 meses, la duración del período de mantenimiento (iii) es aproximadamente 2 meses y la duración del período sin cladribina (iv) es aproximadamente 10 meses.

11. El uso o el producto para uso según la reivindicación 9 o 10, en donde la duración combinada del período de inducción (i) y el período sin cladribina (ii) es aproximadamente 1 año, la duración combinada del período de mantenimiento (iii) y el período sin cladribina (iv) es aproximadamente 1 año, la dosis total de cladribina administrada durante el primer año de tratamiento es aproximadamente 1, 7 mg/kg, preferiblemente 1, 75 mg/kg y la dosis total de cladribina administrada durante el segundo año de tratamiento es aproximadamente 1, 7 mg/kg, preferiblemente 1, 75 mg/kg.

12. El uso o el producto para uso según la reivindicación 9 o 10, en donde la duración combinada del período de inducción (i) y el período sin cladribina (ii) es aproximadamente 1 año, la duración combinada del período de mantenimiento (iii) y el período sin cladribina (iv) es aproximadamente 1 año, la dosis total de cladribina administrada durante el primer año de tratamiento es aproximadamente 3, 5 mg/kg, preferiblemente 3, 5 mg/kg y la dosis total de cladribina administrada durante el segundo año de tratamiento es aproximadamente 1, 7 mg/kg, preferiblemente 1, 75 mg/kg.

13. El uso o el producto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los pasos (iii) a

(iv) deben repetirse una, dos o tres veces.

14. El uso o el producto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la biodisponibilidad de la cladribina es aproximadamente el 40%.

15. El uso o el producto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis total eficaz de cladribina alcanzada al final del período de inducción es aproximadamente 0, 7 mg/kg o aproximadamente 1, 4 mg/kg.

16. El uso o el producto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis total eficaz de cladribina que se administra durante el período de mantenimiento es aproximadamente 0, 7 mg/kg.

17. El uso o el producto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cladribina se administra de 4 a 7 días al mes, preferiblemente 4 a 5 días al mes, durante el período de inducción.

18. El uso o el producto para uso según la reivindicación 17, en donde la cladribina se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0, 175 mg/kg durante el período de inducción.

19. El uso o el producto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cladribina se administra de 4 a 7 días al mes, preferiblemente 4 o 5 días al mes, durante el período de mantenimiento.

20. El uso o el producto para uso según la reivindicación 19, en donde la cladribina se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0, 175 mg/kg durante el período de mantenimiento.

21. El uso o el producto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el IFN-beta se administra de forma simultánea, separada o secuencial con la cladribina oral.

22. El uso o el producto para uso según la reivindicación 21, en donde el IFN-beta se administra de forma simultánea con la cladribina oral.

23. El uso o el producto para uso según la reivindicación 22, en donde el IFN-beta se administra durante el período de inducción (i) , el período de mantenimiento (iv) y los periodos sin cladribina (ii) y (iv) .

24. El uso o el producto para uso según la reivindicación 23, en donde el IFN-beta se administra antes del período de inducción (i) , durante el período de inducción (i) , durante el período de mantenimiento (iv) , durante los periodos sin cladribina (ii) y (iv) y después del periodo sin cladribina (iv) .

25. El uso o el producto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los pacientes refractarios que se van a tratar han experimentado al menos una recaída a pesar de recibir al menos una terapia convencional.

26. El uso o el producto para uso según la reivindicación 25, en donde la recaída de la reivindicación 25 sucedió durante el año anterior al principio del tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.