BENCIMIDAZOLES que tienen actividad en el receptor M1 y sus usos en medicina.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:

en donde:

- R4 es fluoro;

- R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor,alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor;

- R6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor,alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6sustituido con uno o más átomos de flúor;

- R se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6 y alquinilo C2-6, estando cualquier grupoalquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor; y

- Q es hidrógeno o alquilo C1-6

Bencimidazoles que tienen actividad en el receptor M1 y sus usos en medicina.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos en terapia, en particular como agentes antipsicóticos.

Los receptores de acetilcolina muscarínicos son miembros de la superfamilia del receptor acoplado a la proteína G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina tanto en el sistema nervioso central como periférico. Se han clonado cinco subtipos de receptor muscarínico, M1 a M5. El receptor M1 muscarínico se expresa predominantemente en la corteza cerebral y el hipocampo, aunque se expresa también en la periferia, por ejemplo, glándulas exocrinas.

Los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central, especialmente M1, juegan un papel crítico en la mediación de procesado cognitivo superior. Las enfermedades asociadas con deficiencias cognitivas, tales como enfermedad de Alzheimer, se acompañan por pérdida de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal. Además, en los modelos animales, el bloqueo o lesión de rutas colinérgicas centrales da por resultado déficits cognitivos profundos.

La terapia de sustitución colinérgica se ha basado ampliamente en el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa para evitar la ruptura de acetilcolina endógena. Estos compuestos han mostrado eficacia frente a la declinación cognitiva sintomática en la clínica, aunque da lugar a efectos secundarios resultantes de la estimulación de los receptores muscarínicos periféricos que incluye motilidad gastrointestinal trastornada y nausea.

La hipótesis de dopamina de esquizofrenia sugiere que el exceso de estímulo dopaminérgico es responsable de los síntomas positivos de la enfermedad, por lo tanto la utilidad de los antagonistas del receptor de dopamina para reducir los síntomas psicóticos. Sin embargo, los antagonistas del receptor de dopamina convencionales pueden provocar efectos secundarios extrapirimidales (EPS) en pacientes, que incluyen temblor y disquinesias tardías.

Se han buscado agonistas del receptor M1 para el tratamiento sintomático de la decadencia cognitiva. Más recientemente, un número de grupos han mostrado que los agonistas del receptor muscarínico juegan un perfil 25 atípico como antipsicótico en un intervalo de paradigmas pre-clínicos. El agonista muscarínico, xanomelina, invierte un número de comportamientos conducidos por dopamina, incluyendo movimiento inducido por anfetamina en ratas, trepado inducido por apomorfina en ratones, giros conducidos por el agonista de dopamina en ratas lesionadas en 6-OH-DA unilateral y malestar motor inducido por anfetamina en monos (sin responsabilidad EPS) . También se ha mostrado que inhibe el encendido celular de dopamina y la anulación condicionada de A10, aunque no A9, e induce la expresión c-fos en la corteza prefrontal y acumbenos del núcleo, aunque no en el estriado en ratas. Estos datos son todos sugerentes de un perfil como antipsicótico atípico.

Se ha mostrado además que la xanomelina reduce los síntomas psicóticos tales como desconfianza, alucinaciones y delirios en pacientes de Alzheimer. Sin embargo, la naturaleza relativamente no selectiva del compuesto da lugar a efectos secundarios colinérgicos periféricos limitantes de dosis.

Se conocen ciertos agonistas de receptor M1, por ejemplo en el documento PCT/GB2006/003585. Se ha encontrado actualmente un nuevo grupo de compuestos que son agonistas del receptor M1.

En un primer aspecto, por tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:

en donde: 40 - R4 es fluoro;

-R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor; -R6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C16 sustituido con uno o más átomos de flúor;

- R se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6 y alquinilo C2-6, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; y

- Q es hidrógeno o alquilo C1-6.

Como se usa en este documento, el término “alquilo” se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, aunque no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y 1, 1-dimetilpropilo.

Como se usa en este documento, el término “alcoxi” se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como mucho 6, átomos de carbono. Ejemplos de “alcoxi” como se usa en este documento incluyen, aunque no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 1-metiletil-oxi, 2-metilprop1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi.

Como se usa en este documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un anillo hidrocarbonado no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 significa un anillo carbocíclico no aromático que contiene al menos tres, y como mucho seis, átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de “cicloalquilo” como se usa en este documento incluyen, aunque no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Como se usa en este documento, el término “alquinilo” se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono y el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquinilo C2-6 significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más triples enlaces carbonocarbono y al menos dos, y como mucho seis, átomos de carbono. Ejemplos de “alquinilo” como se usa en este documento incluyen, aunque no están limitados a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

Como se usa en este documento, el término “halógeno” (o la forma abreviada “halo”) se refiere a los elementos flúor (que puede abreviarse a “fluoro” o “F”) , cloro (que puede abreviarse a “cloro” o “Cl”) , bromo (que puede abreviarse a “bromo” o “Br”) y yodo (que puede abreviarse a “yodo” o “I”) . Ejemplos de halógenos son flúor, cloro y bromo.

Como se usa en este documento, el término “solvato” se refiere a un complejo de estequiometria variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Dichos disolventes para el propósito de la invención no interferirían con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. El disolvente usado puede ser agua y el solvato puede denominarse además como un hidrato.

Como se usa en este documento, el término “sustituido” se refiere a la sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se afirme otra cosa. Por ejemplo, puede haber 1, 2, 3 o 4 sustituyentes en un grupo sustituido dado. Por ejemplo, si R6 es un grupo alquilo C1-6, puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos fluoro; y si R6 es un grupo alcoxi C1-6, puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos fluoro. Por ejemplo, R6 puede ser un grupo alquilo C1-6 sustituido por 3 grupos fluoro; y R6 puede ser un grupo alcoxi C1-6 sustituido por 3 grupos fluoro. Por ejemplo, R6 puede ser CF3. De forma similar, si R5 es un grupo alquilo C1-6 sustituido por uno o más grupos fluoro, puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos fluoro; y si R5 es un grupo alcoxi C1-6, puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos fluoro. Por ejemplo, R5 puede ser un grupo alquilo C1-6 sustituido por 3 grupos fluoro; y R5 puede ser un grupo alcoxi C1-6 sustituido por 3 grupos fluoro. Por ejemplo, R5 puede ser CF3

o CH2F. De forma similar, si R es un grupo alquilo C1-6 sustituido por uno o más grupos fluoro, puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos fluoro; y si R es un grupo cicloalquilo C3-6, puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos fluoro.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:

en donde: 5 - R4 es fluoro;

-R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor;

-R6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor,

alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 10 sustituido con uno o más átomos de flúor;

- R se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6 y alquinilo C2-6, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor; y

- Q es hidrógeno o alquilo C1-6.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R5 se selecciona de hidrógeno, ciano,

halógeno, alquilo C1-2, alquilo C1-2 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-2 y alcoxi C1-2 sustituido con uno o más átomos de flúor.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde R6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de flúor, alquil C1-4 sulfonilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor.

4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, 2 o 3, en donde R se selecciona de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-4 y alquinilo C2-4, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor.

5. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Q se selecciona de 25 hidrógeno y alquilo C1-3.

6. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, que es:

1. 4-Fluoro-6-metil-1-[1- (cis-4-metoxiciclohexil) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

2. 4-Fluoro-6-metil-1-[1- (trans-4-metoxiciclohexil) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

3. 4-Fluoro-6-metil-1-[1- (trans-4-etoxiciclohexil) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

4. 4-Fluoro-6-metil-1-[1- (trans-4-propoxiciclohexil) -4-piperidinil]-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

5. 4-Fluoro-6-metil-1-{1-[trans-1-metil-4- (propiloxi) ciclohexil]-4-piperidinil}-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

6. 1-{1-[trans-4- (Etiloxi) -1-metilciclohexil]-4-piperidinil}-4-fluoro-6-metil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

7. 1-{1-[trans-4- (Etiloxi) -1-metilciclohexil]-4-piperidinil}-4, 6-difluoro-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

8. 4-Fluoro-6-metil-1-{1-[trans-1-metil-4- (metiloxi) ciclohexil]-4-piperidinil}-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

9. 4, 6-Difluoro-1-{1-[trans-1-metil-4- (metiloxi) ciclohexil]-4-piperidinil}-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

10. 4-Fluoro-1-{1-[trans-1-metil-4- (metiloxi) ciclohexil]-4-piperidinil}-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

11. 1-{1-[trans-4- (Etiloxi) -1-metilciclohexil]-4-piperidinil}-4-fluoro-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona

o una sal o solvato de los mismos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 5 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia.

9. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso en el tratamiento de un proceso que necesita agonismo de un receptor M1 muscarínico.

10. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso en el tratamiento de un 10 trastorno psicótico o deficiencia cognitiva.

11. El uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un proceso que necesita agonismo de un receptor M1 muscarínico.

12. El uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico o deficiencia cognitiva.

13. Un procedimiento para preparar un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, cuyo procedimiento se selecciona de:

- procedimiento (A1) que comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II) :

con un compuesto de fórmula (III) :

en donde R4’ es un grupo R4 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible en R4, R5’ es un grupo R5 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R5, R6’ es un grupo R6 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R6, R’ es un grupo R como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R, bajo condiciones adecuadas para la alquilación reductora;

- procedimiento (A2) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una fuente de cianuro para formar el intermedio de ciano (XXXX) que puede hacerse reaccionar con un alquilo reactivo de Grignard QMgX para formar compuestos de fórmula (I) :

en donde R4’ es un grupo R4 como se define anteriormente, o un grupo convertible a R4, R5’ es un grupo R5 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R5, R6’ es un grupo R6 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R6, R’ es un grupo R como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R; Q es alquilo C1-6, y X es bromo, yodo o cloro bajo condiciones adecuadas para las reacciones de Grignard;

- procedimiento (B) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (IV) :

con un compuesto de fórmula (V) :

en donde R4’ es un grupo R4 como se define anteriormente, o un grupo convertible a R4, R5’ es un grupo R5 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R5, R6’ es un grupo R6 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R6, R’ es un grupo R como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R, Q es como se define en la reivindicación 1, y X e Y representan ambos grupos salientes, opcionalmente en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base, y opcionalmente con calentamiento;

- procedimiento (C) que comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (VI) :

con un catalizador de paladio o cobre (VII) para efectuar una ciclación intramolecular; en donde R4’ es un grupo R4 como se define anteriormente, o un grupo convertible a R4, R5’ es un grupo R5 como se define en la reivindicación 1,

o un grupo convertible a R5, R6’ es un grupo R6 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R6, R’

es un grupo R como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R, Q es como se define en la reivindicación 1, y Z es un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato;

- procedimiento (D) que comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (VIII)

con un compuesto de fórmula (IX) :

en donde R4’ es un grupo R4 como se define anteriormente, o un grupo convertible a R4, R5’ es un grupo R5 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R5, R6’ es un grupo R6 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R6, R’ es un grupo R como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R, Q es como se define en la reivindicación 1, y Ra es un grupo alquilo C1-5, calentando en un disolvente inerte, por ejemplo xileno, seguido por reducción del doble enlace de piperidina;

- procedimiento (E) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X) :

con un reactivo/combinación de reactivos para efectuar la transposición de Curtius del compuesto (X) , seguido por ciclación intramolecular; en donde R4’ es un grupo R4 como se define anteriormente, o un grupo convertible a R4, R5’ es un grupo R5 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R5, R6’ es un grupo R6 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R6, R’ es un grupo R como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R, Q es como se define en la reivindicación 1;

y

- procedimiento (F) que comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (XI) :

con un compuesto de fórmula (XII) :

en donde R4’ es un grupo R4 como se define anteriormente, o un grupo convertible a R4, R5’ es un grupo R5 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R5, R6’ es un grupo R6 como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R6, R’ es un grupo R como se define en la reivindicación 1, o un grupo convertible a R, Q es 5 como se define en la reivindicación 1, y Z es hidroxi o un grupo saliente bajo condiciones de reacción de alquilación o Mitsubonu; y opcionalmente en adelante, para cualquiera de los procedimiento anteriores:

- eliminar cualquier grupo protector; y/o

- convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo a otro compuesto de fórmula (I) o una sal o 10 solvato del mismo.

14. Un compuesto de fórmula (IV)

un compuesto de fórmula (VI)

o un compuesto de fórmula (X)

en donde R4’ es un grupo R4 como se define en la reivindicación 1, R5’ es un grupo R5 como se define en la reivindicación 1, R6’ es un grupo R6 como se define en la reivindicación 1, R’ es un grupo R como se define en la reivindicación 1, y Z es un grupo saliente.