La invención se relaciona con compuestos derivados de la triazina,

que presentan la capacidad de bloquear la actividad de TRPVI y sus usos terapéuticos. Más concretamente, los autores de la invención han sintetizado triazinas trisustituidas que son capaces de inhibir específicamente al termoreceptor TRPVI en su estado activado.

Antagonistas de TRPV1 y sus usos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con compuestos derivados de la triazina que presentan la capacidad de bloquear la actividad de TRPV1 y sus usos terapéuticos. Más concretamente, los autores de la invención han sintetizado triazinas trisustituidas que son capaces de inhibir específicamente al termoreceptor TRPV1 en su estado activado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las neuronas nociceptivas reconocen estímulos mecánicos, térmicos y químicos que pueden ser dañinos para el organismo. Por ello, los nociceptores son considerados como guardianes de la integridad tisular y la nocicepción como un mecanismo de seguridad esencial para la vida. A nivel molecular, los nociceptores poseen en sus terminales un conjunto de receptores proteicos preparados para reconocer y transducir los estímulos nocivos de tipo físico (mecánicos, osmóticos, y térmicos) y químicos. En este sentido, el ser humano dispone de receptores capaces de reconocer el espectro de temperaturas desde muy frías (≤17ºC) a muy calientes (≥50ºC) (Belmonte et al. Mol. Pain, 2008; 4:14) .

Los canales o receptores TRP (Receptores de Potencial Transitorio) son receptores que constituyen una extensa familia subdividida en 8 subfamilias: TRPC, TRPM, TRPV, TRPA, TRPP, TRPML, TRPN (presente en invertebrados) y TRPY (en levaduras) . Estos receptores juegan un papel fundamental en la transducción de las distintas modalidades somatosensoriales en mamíferos, incluyendo la termosensación, la recepción de feromonas, la regulación del tono vascular, la nocicepción y el dolor. Cada vez está más claro que los canales TRP son muy importantes en la fisiología sensorial y que su alteración funcional, bien mediante mutaciones o por estímulos nocivos o factores proinflamatorios, conduce a estados patológicos en humanos.

La subfamilia TRPV (Receptores de Potencial Transitorio activados por Vanilloides) en mamíferos está formada por 6 miembros divididos en 2 grupos según el grado de homología, TRPV1-4 y TRPV5-6. Los receptores que reconocen estímulos térmicos son TRPV1-4, y entre ellos destaca el receptor TRPV1 por ser un sensor molecular del umbral de temperaturas nocivas para el organismo (Caterina, MJ et al. 2001. Annu. Rev. Neurosci. 24: 487-517) .

Los canales TRP se expresan en una gran variedad de organismos multicelulares que comprenden las levaduras, los gusanos, la mosca de la fruta, el pez cebra, y los mamíferos. Todos los receptores TRP son canales catiónicos que permiten el flujo de Ca2+ y Na+, aunque, según la isoforma, la permeabilidad y la selectividad para cationes mono o divalentes varía sustancialmente. Su patrón de distribución tisular es muy amplio, apareciendo expresado en prácticamente todos los tejidos, especialmente en los sistemas nerviosos central y periférico, en los que juegan un papel crucial en la transducción sensorial, convirtiendo los estímulos ambientales en cambios de excitabilidad de la membrana neuronal (Venkatachalan et al. Annu. Rev. Biochem. 2007; 76: 387-417) . Además, su permeabilidad al catión Ca2+ conduce a la activación de señales de transducción celular que también contribuyen a la transmisión sensorial.

Estructuralmente, los canales TRP son homo o hetoroligómeros formados por la asociación de cuatro subunidades alrededor de un eje de simetría central que coincide con el poro iónico. Cada subunidad está formada por 6 segmentos transmembrana (S1-S6) , un lazo hidrofílico entre el quinto y sexto segmento transmembrana que estructura el poro iónico y dos dominios intracelulares en los extremos N- y C-terminales. El dominio C-terminal contiene una región (dominio TRP) importante para la asociación de las subunidades y contiene zonas de interacción con fosfoinosítidos y proteínas reguladoras (Venkatachalan et al. citado ad supra) .

TRPV1 fue el primer miembro identificado de la familia de termosensores TRP. Es un canal iónico no selectivo con alta permeabilidad al ión calcio y activado por capsaicina y diversos compuestos endógenos (endocanabinoides, forboles) , temperaturas nocivas (> 42ºC) y pH ácido. Debido a que se activa por diversos estímulos, TRPV1 se considera un integrador molecular de los estímulos nocivos en los nociceptores. La supresión genética y farmacológica de la actividad de TRPV1 reduce notablemente la hiperalgesia térmica, característica típica del dolor inflamatorio (Messeguer, A et al. Curr Neuropharmacol. 2006; 4, 1-15) . Cabe destacar que se ha observado una sobreexpresión de este canal en patologías crónicas, tales como la artritis y el dolor crónico. De hecho, TRPV1 juega papel crucial en la sensibilización periférica de los nociceptores tras una lesión tisular y/o en la inflamación producida por un traumatismo, infección, cirugía, quemaduras o enfermedades con un componente inflamatorio (Szallasi, A et al. Curr. Pharm. Design 2008; 14, 32-41) . Además, el receptor TRPV1 está adquiriendo interés como diana terapéutica para el tratamiento del dolor neuropático, postoperatorio y crónico, así como para tratar el dolor en el cáncer oseo (Kim, H. Y et al. J. Pain 2008; 9, 280-288) . El receptor TRPV1 está implicado tanto en dolor neuropático como inflamatorio, en concreto se encuentra sobreexpresado en dolor neuropático. Existen evidencias de que antagonistas de TRPV1 son capaces de atenuar la hiperalgesia y la alodinia asociados con modelos de dolor inflamatorio (Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 2002; 12: 372-379) .

El tratamiento del dolor es uno de los retos a los que se enfrenta la medicina actual y para el cual no hay compuestos altamente efectivos. Se puede clasificar en agudo y crónico, según la duración del dolor (Foley, Pain, Cecil Textbook of Medicine 100-107 (JC Bennett and F. Plum eds., 20th ed., Goldman Bennet 1996) . El dolor crónico se puede clasificar como “nociceptivo” o “neuropático”. El dolor nociceptivo incluye dolor inducido por daño tisular, como un corte

o una quemadura y dolor inflamatorio, como artritis. Se debe a la activación de fibras nerviosas sensibles a dolor, tanto de tipo somático como visceral. El dolor nociceptivo se ha tratado tradicionalmente mediante la administración de analgésicos no-opioides, que incluyen ácido acetilsalicílico, colina, trisalicilato de magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno, entre otros (Foley, Pain, In: Cecil Textbook of Medicine, pp, 100-107, Bennett and Plum eds., 20th ed., 1996) . El dolor neuropático se refiere a dolor inducido por daños en el sistema nervioso periférico o central y se caracteriza por un proceso somatosensorial aberrante (McQuay, Acta Anaesthesiol. Scand. 1997; 41 (1 Pt 2) : 175-83) . En contraste con el dolor inmediato causado por daño tisular, el dolor neuropático se puede desarrollar días

o meses después del daño traumático. Es a menudo resistente a las terapias de medicamentos disponibles. Dichas terapias incluyen opioides, anti-epilépticos, antagonistas NMDA, anti-depresivos tricíclicos. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos es particularmente efectivo, alcanzando una efectividad de menos del 50%.

El descubrimiento y desarrollo de ligandos para canales iónicos pertenecientes a la familia de los termo-TRPs ha estado enfocado principalmente a compuestos capaces de unirse o bien a sitios de unión conocidos para agonistas,

o bien al poro extracelular del canal (Messeguer, A. et al. 2006; Curr. Neuropharmacol. 4: 1-9; Khairatkar-Joshi, N et al. 2009. Trends Mol. Med. 15, 14-22) . Por ejemplo, se han ensayado compuestos dirigidos a sitios de unión de agonistas ya validados para los receptores TRPV1, TRPM8 y TRPA1 (Messeguer, A. et al. citado ad supra; Ma, S et al. 2008. Pak.

J. Pharm. Sci. 21, 370-78; Viana F et al. 2009. Expert. Opin. Ther. Pat 19, 1787-99) . Esta estrategia ha tenido éxito generando una gran cantidad de compuestos moduladores, caracterizada por una gran variedad de eficacias y potencias. Por el contrario, se han alcanzado escasos resultados para canales que no tienen bien definidos dichos sitios de unión. En principio, esta limitación podría ser superada si se identifican y validan nuevos sitios de interacción con drogas. En este contexto, los dominios intracelulares de los canales, implicados en su apertura, ofrecen una novedosa oportunidad para diseñar nuevas estrategias en el diseño de moduladores de canales iónicos. Este enfoque inexplorado hasta el momento para canales iónicos, ha sido probado con éxito para GPCRs, en donde... [Seguir leyendo]

1. Compuesto inhibidor de la actividad de TRPV1 de fórmula (I) :

R1

N

N

R2

N

R1

en donde ambos R1 son iguales y R1 se selecciona del grupo formado por:

(a) HN

(H2C)

n

;

NH (CH2)

(b) m

, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición por un grupo seleccionado entre: O-C1-C3 alquil, nitro, halógeno, COOR y COR (en donde R es C1-C3 alquilo lineal o H) , o bien puede comprender dos sustituyentes adyacentes que juntos forman un dioxolano;

;

(d)

NH (CH2) n

N

(e)

en donde R3 es un halógeno, n se selecciona entre 1, 2 y 3 y m entre 1, 2, 3, 4 y 5;

NH CH2

y en donde R1 no es:

y en donde R2 se selecciona del grupo formado por: H

(a) N (CH2) n R4, en donde R4 se selecciona del grupo formado por:

(a.1) NR5R6, en donde R5 y R6 son independientes y se seleccionan del grupo formado por: un C1-C3 alquilo lineal, hidrógeno y grupo formamidina;

(a.2) grupo hidroxilo

(c) N R11

(d) N ; en donde R12 se selecciona del grupo formado por:

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal,

(d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N

R15

NH-CH2-Ph N

H3C-H2C-HN

N

y en donde el compuesto no es: N

NH-CH2-Ph

en donde n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, m entre 1, 2 y 3 y en donde R7, R8, R9, R10, R11 y R15 son independientes y se seleccionan entre hidrógeno y C1-C3 alquilo lineal;

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.

2. Compuesto según la reivindicación 1 en donde R1 y R2 en la fórmula I se seleccionan del grupo consistente en:

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 seleccionado del grupo consistente en I1 a I35:

4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

X N

X

N

N

X (III) donde X es un halógeno o –OSO2R, en donde R se selecciona del grupo: metilo, CF3 y paratolilo, con un compuesto R1H, donde R1 tiene el significado previamente indicado, para formar un compuesto de fórmula (II) ; y

X

N

N

R1

N

R1 (II)

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un compuesto R2H, donde R2 tiene el significado previamente indicado.

5. Composición farmacéutica o cosmética que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo cosmética o farmacéuticamente aceptable.

6. Composición según la reivindicación 5, que se administra por vía tópica, transdérmica, oral, nasal, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, enteral o parenteral.

7. Composición según la reivindicación 6, en donde la administración tópica o transdérmica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, cura oclusiva, microinyecciones, inyecciones sin agujas mediante presión, parches microeléctricos o cualquier combinación de ellas.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el vehículo se selecciona del grupo formado por liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartículas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas, nanopartículas sólidas lipídicas y soportes lipídicos nanoestructurados.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde dicha composición se presenta en forma de una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones múltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcohólicas, soluciones hidroglicólicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores, aerosoles, cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas blandas, cápsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacáridos, jaleas y gelatina.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde dicha composición se encuentra incorporada a un producto seleccionado del grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos.

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde el compuesto se encuentra incorporado en un tejido, un tejido-no-tejido o un producto sanitario.

12. Composición según la reivindicación 11, en donde dicho tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario se selecciona del grupo formado por vendas, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos y mascarillas faciales.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en donde dicha composición comprende adicionalmente una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un adyuvante.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en donde dicho adyuvante es de origen sintético, es un extracto vegetal, proviene de un procedimiento de biotecnológico o proviene de una combinación de un procedimiento sintético y un procedimiento biotecnológico.

15. Uso de un compuesto de fórmula:

R1 N

N

R2 N

R1

en donde ambos R1 son iguales y R1 se selecciona del grupo formado por:

(a) HN n

(H2C)

;

NH (CH2)

(b) m

en donde el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición por un grupo seleccionado entre: O-C1-C3 alquil, nitro, halógeno, COOR y COR (en donde R es C1-C3 alquilo lineal o H) , o bien puede comprender dos sustituyentes adyacentes que juntos forman un dioxolano;

R3

R3

(c) N

;

(d)

NH (CH2) n

; y

N

(e)

en donde R3 es un halógeno, n se selecciona entre 1, 2 y 3 y m entre 1, 2, 3, 4 y 5; y en donde R2 se selecciona del grupo formado por:

H

(a) N (CH2) n R4, R4 se selecciona del grupo formado por:

(a.1) NR5R6, en donde R5 y R6 son independientes y se seleccionan del grupo formado por: un C1-C3 alquilo lineal, hidrógeno y grupo formamidina;

(b) O (CH2) n N

R10;

(c) N R11

(d) N ; en donde R12 se selecciona del grupo formado por:

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal,

(d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N R15

en donde n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, m entre 1, 2 y 3 y en donde R7, R8, R9, R10, R11 y R15 son independientes y se seleccionan entre hidrógeno y C1-C3 alquilo lineal;

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto,

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de dolor, inflamación, prurito, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de la piel, mucosa y/o uñas y desórdenes asociados con desequilibrios del calcio.

16. Uso según la reivindicación 15, en donde el compuesto se selecciona del grupo consistente en:

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 en donde el tratamiento y/o prevención del dolor y/o inflamación están asociados a un desorden seleccionado del grupo que consiste en desórdenes epiteliales, enfermedades gastrointestinales, enfermedades del sistema cardiovascular, enfermedades del tracto urinario, enfermedades del sistema endocrino, enfermedades cerebrales, enfermedades del sistema reproductivo y cáncer.

19. Uso según la reivindicación 18, en donde las enfermedades gastrointestinales se seleccionan del grupo formado por enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, pancreatitis, enfermedad de reflujo gastroesofágica y colitis ulcerosa.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde el dolor se selecciona del grupo formado por dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor abdominal, dolor del sistema digestivo, dolor del sistema respiratorio, dolor del sistema urogenital, dolor del sistema endocrino, dolor de corazón, dolor pancreático, dolor intestinal, dolor de estómago, dolor del bazo, dolor de hígado, dolor de los vasos sanguíneos, síndrome del colon irritable, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza asociado a sinusitis, migraña, dolor ocular, síndrome del ojo seco, dolor post-operativo, dolor post-operativo debido a las incisiones quirúrgicas, dolor post-operativo debido a la inserción de implantes en los huesos, dolor post-operativo debido a la sustitución de huesos, dolor post-operativo debido a las infecciones, dolor debido a cáncer, el dolor debido a cáncer de huesos, dolor asociado a tumores óseos benignos, dolor asociado a osteomas osteoides, dolor asociado a osteoblastomas, dolor debido al tratamiento del cáncer, dolor músculo-esquelético, dolor muscular espástico, fibromialgia, dolor neurálgico, dolor de cuello asociado a distonias cervicales, dolor de espalda, lumbalgias, ciáticas, inflamación neurogénica, irritación cutánea, pieles sensibles, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis del pañal, eccema, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, neuralgia post-herpética, neuropatías periféricas, dolor fantasma, alodinia, dolor debido al síndrome del túnel carpiano, dolor quemante, parestesias, dolor facial, neuralgia del trigémino, dolor neuropático debido a diabetes, dolor asociado a procesos de tatuaje o a eliminación de tatuajes, dolor debido a juanetes, dolor testicular, dolor miofascial, dolor de la vejiga urinaria, dolor del tracto urinario, dolor vulvar, dolor vaginal, dolor escrotal, dolor perineal, dolor pélvico y dolor o irritación cutánea tras una intervención quirúrgica, tras un tratamiento con terapia de luz pulsada (IPL, Intense Pulse Light) , tras un tratamiento con terapia de luz pulsada monocromática (láser) , tras un tratamiento con agentes descamantes químicos o tras una sobreexposición a agentes externos agresivos.

21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde la inflamación es consecuencia de desórdenes

o patologías seleccionados del grupo formado por desórdenes relacionados con inflamación neurogénica, desórdenes relacionados con inflamación de articulaciones, sepsis, inflamación vascular, inflamación respiratoria, asma, inflamación hepática, inflamación intestinal, condiciones relacionadas con inflamación crónica, con inflamación aguda, nefritis, lupus sistémico eritematoso, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, glomerulonefritis, vasculitis y sarcoidosis.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde el prurito es un prurito asociado a enfermedades y/o desórdenes epiteliales seleccionados del grupo formado por dermatitis, dermatitis atópica, fotodermatosis, eczema, piel sensible, psoriasis, caspa, seborrea, pie de atleta, quemaduras solares, xerosis y piel seca,

o el prurito asociado con la diálisis, asociado con el embarazo, asociado con la menopausia, la infección del virus de la inmunodeficiencia adquirida, varicela, herpes, neoplasias malignas, enfermedad de Hodgkin, leucemia, mieloma, linfoma, tumores sólidos, cáncer de pulmón, las enfermedades hepáticas, ictericia, colestasis, fallo hepático, cirrosis, policitemia, síndrome hipereosinofílico, trombocitemia esencial, síndrome mielodisplásico, anemia por deficiencia de hierro, lupus sistémico eritematoso, enfermedades endocrinas, enfermedades tiroideas, enfermedades paratiroideas, diabetes mellitus, enfermedades renales, uremia, infecciones parasitarias, sarna, piojos, lombrices intestinales, reacciones alérgicas, alergias a medicamentos, alergias a alimentos, alergias a productos químicos, exposición a plantas venenosas, exposición a picaduras de insectos, quimioterapia, estrés y ansiedad.

23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde los desórdenes y/o enfermedades de las vías respiratorias se seleccionan del grupo formado por enfermedades obstructivas como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis crónica, asma, asma causada por irritantes industriales, fibrosis quística, bronquiectasias, bronquiolitis, aspergilosis broncopulmonar alérgica, o tuberculosis; enfermedades pulmonares restrictivas como asbestosis, fibrosis causada por radiación, alveolitis alérgica extrínseca o neumonitis por insensibilidad, síndrome de dificultad respiratoria infantil, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, neumonía idiopática intersticial, neumonía eosinofílica, linfangioleiomiomatosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, y proteinosis alveolar pulmonar; infecciones del tracto respiratorio incluyendo resfriado común, sinusitis, amigdalitis, faringitis, laringitis o neumonía; tumores malignos respiratorios como cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado de células grandes, carcinoide, mesotelioma, cáncer metastásico de pulmón, cáncer metastásico de células germinales, tumores benignos respiratorios como hamartoma pulmonar; malformaciones congénitas como el secuestro broncopulmonar y malformación congénita adenomatoide quística; enfermedades de la cavidad pleural como empiema y mesotelioma; enfermedades vasculares pulmonares como embolia, tromboembolismo pulmonar, embolia gaseosa o iatrogénica, hipertensión arterial pulmonar, edema pulmonar, hemorragia pulmonar, inflamación y daño a los capilares en los pulmones resultando en goteo de sangre dentro de los alvéolos; trastornos que afectan a la mecánica para respirar como apnea obstructiva del sueño, apnea central del sueño, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis; dificultad para respirar o disnea, tos, tos con sangre o hemoptisis, dolor en el pecho como dolor torácico pleurítico, respiración ruidosa, sibilancias y cianosis.

24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde los desórdenes de la piel se seleccionan del grupo formado por sensibilidad al tacto, sensibilidad al frío, sensibilidad al calor, irritación cutánea, irritación cutánea

post-depilación, irritación cutánea post-afeitado, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis del pañal, fotodermatosis, psoriasis, eczema, quemaduras, quemaduras solares, piel sensible, xerosis y piel seca.

25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde los desórdenes asociados con desequilibrio del calcio se seleccionan del grupo formado por deficiencia en vitamina D, raquitismo, osteomalacia, retardo en el crecimiento, osteoporosis post-menopáusica, hipercalciuria y desórdenes relacionados con la hormona paratiroidea.

26. Un método cosmético para el cuidado de la piel, mucosas y/o uñas que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas cosméticamente aceptables de dicho compuesto, en donde la fórmula I es:

R1 N NR2

N

R1

en donde ambos R1 son iguales y R1 se selecciona del grupo formado por:

(a) HN

(H2C)

n

;

NH (CH2)

(b) m

, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición por un grupo seleccionado entre: O-C1-C3 alquil, nitro, halógeno, COOR y COR (en donde R es C1-C3 alquilo lineal o H) , o bien puede comprender dos sustituyentes adyacentes que juntos forman un dioxolano;

R3

R3

(c) N

;

(d)

NH (CH2) n

NH

; y

N

(e)

H

en donde R3 es un halógeno, n se selecciona entre 1, 2 y 3 y m entre 1, 2, 3, 4 y 5; y en donde R2 se selecciona del grupo formado por:

H

(a) N (CH2) n R4, R4 se selecciona del grupo formado por:

(a.1) NR5R6, en donde R5 y R6 son independientes y se seleccionan del grupo formado por: un C1-C3 alquilo lineal, hidrógeno y grupo formamidina;

(a.2) grupo hidroxilo

(c) N R11

(d) N ; en donde R12 se selecciona del grupo formado por:

(d.1) N- C1-C3 alquilo lineal,

(d.2) N- (CH2) m-NR13R14,

(d.3) HC N N

R15

en donde n se selecciona entre 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, m entre 1, 2 y 3 y en donde R7, R8, R9, R10, R11 y R15 son independientes y se seleccionan entre hidrógeno y C1-C3 alquilo lineal;

o cualesquiera sales, solvatos y prodrogas cosméticamente aceptables de dicho compuesto.

27. Método según la reivindicación 26, en donde el compuesto se selecciona del grupo consistente en:

28. Método según la reivindicación 27, en donde R1 es

H

F

N

N

NH y R2 es

68

FIG. 2

69

(a) (b) (c)

M Cap 10 M Cap 10 M Cap

0.1

0.01

M I- 11 0.01 0.1 1

M I - 13 0.01 0.1 1

M I - 10 0.001

500 nA

sec

(d) (e) (f)

M I -13 M I - 11 M I- 10 10 M Cap 0.01 0.111010 M Cap 0.01 0.111010 M Cap 0.01 0.1110

500nA

sec

FIG. 3

Respuesta bloqueada (%)

Respuesta activada (%)

50

0

c) d)

Respuesta bloqueada (%)

10. 1110-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3

Concentración (M)

FIG. 4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

IC50 (µM)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

0.25

a)

b)

Cap 10

Corriente (µA)

M Cap + 10 M I - 10

I bloqueanter/I control

0.20

0.15

8 6 4 2

- 60 -40 20 4.

60. 60 -50 -40 -30 -20 -10

- 2 Voltaje (mV) Voltaje (mV) -4

FIG. 5

72

Frecuencia Frecuencia Frecuenciainstantánea (Hz) instantánea (Hz) instantánea (Hz)

A

B Cap

Cap 400

s 400

0 0102030405060 010 2030405060 Seconds Seconds

Segundos Segundos

D Cap Cap 400

C

s

0

Segundos Segundos FIG. 6

*

** *

a) b) VehículoI-10 100

80 60 40

20

0

n.s.

Pulso capsaicina

4

Vehículo I-10

Respuesta bloqueada (%)

Respuesta bloqueada (%)

FIG. 7

Vehi

Vehículo Vehículo

10 mV

b) d) 10 s

- 57 mV

-53 mV

I-10 I-10

FIG. 8