INHIBIDORES N-HETEROCICLICOS DE LA EXPRESION DE TNF-ALFA.

Un compuesto de fórmula I, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US02/20212.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
PHARMACOPEIA, INC
.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD P.O. BOX 4000,PRINCETON NJ 08543-4000.

Inventor/es: BALDWIN, JOHN, J., LEFTHERIS, KATERINA, WROBLESKI, STEPHEN, T., HENDERSON, IAN, MCDONALD, EDWARD, DYCKMAN,ALARIC, LI,WEI, SHIMSHOCK,YVONNE, AHMED,GULZAR, WU,JUNJUN, WEN,JAMES, HUSSAIN,ZAHID, MORIARTY,KEVIN,J, ERICKSON,SHAWN,D, LETOURNEAU,JEFFREY,J, METZGER,AXEL.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.

Clasificación PCT:

  • A61K31/166 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el átomo de carbono de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. procainamida, procarbacina, metoclopramida, labetalol.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P37/08 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07D239/32 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno.
  • C07D239/46 C07D 239/00 […] › Varios átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
  • C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D239/50 C07D 239/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.
  • C07D251/46 C07D […] › C07D 251/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de triazina-1,3,5. › con átomos de oxígeno o azufre unidos a otros dos átomos de carbono del ciclo.
  • C07D251/52 C07D 251/00 […] › con un átomo de oxígeno o azufre unido al tercer átomo de carbono del ciclo.
  • C07D251/54 C07D 251/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.

Clasificación antigua:

  • A61K31/166 A61K 31/00 […] › que tienen el átomo de carbono de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. procainamida, procarbacina, metoclopramida, labetalol.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • A61P7/02 A61P 7/00 […] › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07D239/32 C07D 239/00 […] › Un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno.
  • C07D239/46 C07D 239/00 […] › Varios átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
  • C07D239/48 C07D 239/00 […] › Dos átomos de nitrógeno.
  • C07D239/50 C07D 239/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.
  • C07D251/46 C07D 251/00 […] › con átomos de oxígeno o azufre unidos a otros dos átomos de carbono del ciclo.
  • C07D251/52 C07D 251/00 […] › con un átomo de oxígeno o azufre unido al tercer átomo de carbono del ciclo.
  • C07D251/54 C07D 251/00 […] › Tres átomos de nitrógeno.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores N-heterocíclicos de la expresión de TNF-a.

Referencia a solicitud relacionada

Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente de Estados Unidos número 09/747195 que reivindica prioridad respecto a la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 60/173.227, presentada el 28 de diciembre, 1999.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos N-heterocíclicos que son eficaces en el bloqueo de la producción de citocinas, y en particular de la expresión de TNF-alfa (TNF-a), por inhibición de la quinasa p38. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide.

Antecedentes de la invención

La sobreproducción de citocinas tales como IL-1 y TNF-a está implicada en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias incluyendo la artritis reumatoide (AR), psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry y col., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro y col., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. Hay pruebas convincentes en pacientes humanos, de que antagonistas proteínicos de citocinas, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal contra TNF-a (Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)], la proteína de fusión del receptor Fc y TNF-a soluble (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)] y/o antagonista del receptor de IL-1 [Bresnihan y col., Arthritis Rheum., 41:2196-2204 (1998)], pueden proporcionar un tratamiento eficaz para las enfermedades inflamatorias crónicas. Puesto que ninguno de los tratamientos actuales para la enfermedad inflamatoria proporciona el alivio completo de los síntomas, y los tratamientos más habituales están asociados con diferentes desventajas tales como efectos secundarios, se desean procedimientos mejorados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

El TNF-a es una proteína cuya síntesis se produce en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo externo, tal como por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o traumatismo. La señalización desde la superficie celular al núcleo procede por varios mediadores intracelulares que incluyen quinasas que catalizan la fosforilación de proteínas secuencia abajo en la cascada de señalización. Son mediadores importantes para la producción de citocina TNF-a las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) y en particular la quinasa p38.

Las quinasas p38 son activadas en respuesta a diferentes estímulos que incluyen, pero sin limitar, citocinas proinflamatorias, endotoxinas, luz ultravioleta, y choque osmótico. La activación de p38 requiere la fosforilación doble por quinasas quinasa MAP (MKK3 y MKK6) secuencia arriba en la treonina y tirosina en el patrón Thr-Gly-Tyr, característico de las isozimas p38.

Se han descrito 4 isoformas de p38. Las formas a y ß se expresan en células inflamatorias y se cree que son mediadores clave en la producción de TNF-a. La inhibición de p38a y ß en células da como resultado niveles reducidos de expresión de TNF-a, y dichos inhibidores son eficaces en modelos animales de enfermedad inflamatoria.

La clonación molecular de p38a humano identificó dos isozimas, que son el producto variante de corte y empalme de un solo gen. Posteriormente se han identificados 3 productos génicos adicionales, p38ß, p38? y p38d. Las quinasas p38 fosforilan y activan factores de transcripción, ATF-2, MAX, CHOP y C/ERPb, sugiriendo una función de las quinasas p38 en la regulación génica. Además, las quinasas p38 fosforilan otras proteína quinasas, tales como la proteína quinasa activada MAPK-2/3 (MAPKAP-K2/3, o MK2/3), y la quinasa de interacción con quinasa MAP 1/2 (MNK1/2). Recientemente, se ha mostrado que la activación de MK2 es esencial para la expresión de TNF-a inducida por LPS [Kotlyarov y col., Nature Cell Biol., 1:94-97 (1999)]. Los ratones que carecen de MK2 presentan una reducción de 90% en la producción de TNF-a y son resistentes al choque inducido por LPS. La reducción de las cantidades de TNF-a no se debe a la menor producción de ARNm de TNF-a, sino a la menor producción de la proteína TNF-a, sugiriendo que MK2 regula la biosíntesis de TNF-a a un nivel postranscripcional.

Una amplia evidencia indica que la ruta de p38 tiene una función importante en el proceso inflamatorio mediado por IL-1 y TNF-a.

Se espera que los inhibidores de tipo moléculas pequeñas de p38 tengan varias ventajas frente a inhibidores proteínicos de TNF-a o IL-1. Los inhibidores de p38 no solo bloquean la producción de TNF-a e IL-1, sino que también interfieren directamente con muchos de los efectos biológicos secundarios. Además, no es probable que las moléculas pequeñas inhibidoras induzcan reacciones inmunitarias en pacientes, y se cree que son activos después de la administración oral.

La presente invención proporciona nuevos compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de p38a y ß, y como tales, también son inhibidores potentes de la expresión de TNF-a en células humanas. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios y otros trastornos mediados por la expresión de TNF-a y p38, incluyendo, pero sin limitar, resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados patológicos inflamatorios tópicos, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardiaca congestiva y caquexia.

Sumario de la invención

Los compuestos de la presente invención son eficaces como inhibidores de la actividad de p38 inadecuada, en especial las isoformas a y ß, y a su vez de la producción de citocinas, y en particular, de la expresión de TNF-alfa (TNF-a) celular. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para inhibir, prevenir y suprimir diferentes patologías asociadas con dicha actividad, tales como por ejemplo, inflamación, asma, artritis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedades autoinmunes, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otros.

En una realización, los principios de la presente invención proporcionan un compuesto, o una sal del mismo, representado por la fórmula I:


en la que:

V se elige de -NH y -O-,

W, X e Y se eligen independientemente de -CH= y -N=;

de modo que dos o más sean -N=;

Z es -N(R1)(R2);

-N(R1)(R2) considerado junto puede formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido o

R1 se elige de hidrógeno y metilo, y

R2 es alquilo de 1 a 8 carbonos;

R6 es


R7 se elige de hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno o ciano;

R9 se elige de triazol, oxadiazol, imidazol, tiazol o bencimidazol no sustituido o sustituido;

R11 es -N(R12)(R13);

-N(R12)(R13) considerado junto puede formar un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5-7 átomos que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales -NH-alquilo, en el que alquilo es de 1-4 átomos de carbono o


y

R15 y R16 son independientemente hidrógeno o metilo.

Los principios de la presente invención también proporcionan un compuesto representado por la fórmula I, o una sal del mismo, para usar en la inhibición de la expresión de TNF-a en un mamífero. Tal como se usa en el presente documento, inhibir la expresión de TNF-a se pretende que incluya inhibir, suprimir...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables


en la que:

V es -NH- u -O-,

W, X e Y se eligen independientemente de -CH= y -N= de modo que dos o más sean -N=;

Z es -N(R1)(R2);

-N(R1)(R2) considerado junto puede formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido o

R1 se elige de hidrógeno o metilo, y

R2 es alquilo de 1 a 8 carbonos;

R6 es


R7 se elige de hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno o ciano;

R9 se elige de triazol, oxadiazol, imidazol, tiazol o bencimidazol no sustituido o sustituido;

R11 es -N(R12)(R13) en el que

-N(R12)(R13) considerado junto puede formar un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5 a 7 átomos que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales, NH-alquilo, en el que el alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono o


R15 y R16 son independientemente hidrógeno o metilo, de modo que los sustituyentes se pueden seleccionar de alquilo, -N(R31)(R32), alcoxi, alquiltio, arilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxilo, hidroxilo, -SO2-alquilo, -CO2-alquil-C(O)-alquilo, -C(O)-N(R31)(R32), o -NH-C(O)-alquilo, de modo que R31 y R32 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R9 es 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R9 es 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido conectado por una posición C3 o C5.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R9 es 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido conectado por una posición N4, N1 o N2.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R9 es tiazol sustituido o no sustituido conectado por una posición C2.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R9 es tiazol sustituido o no sustituido conectado por una posición C4.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R9 es tiazol sustituido o no sustituido conectado por una posición C5.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R9 es 1,3,4-oxadiazol sustituido o no sustituido conectado por una posición 2 ó 5.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R9 es imidazol sustituido o no sustituido conectado por una posición C2, C4, C5, N1 o N3.

10. Un compuesto, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, seleccionado de:







y


11. Una composición farmacéutica que comprende como un principio activo un compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que además comprende uno o más principios activos adicionales.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho principio activo adicional es un compuesto antiinflamatorio o un agente inmunosupresor.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicho principio activo adicional se elige de un esteroide y un AINE.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir la expresión de TNF-a en un mamífero.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno mediado por TNF-a.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el trastorno mediado por TNF-a es un trastorno inflamatorio.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el trastorno mediado por el TNF-a se elige de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados patológicos inflamatorios tópicos, síndrome dispneico agudo del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardiaca congestiva y caquexia.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 13 se va a administrar con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales, como una sola forma farmacéutica o como formas farmacéuticas distintas.

20. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una afección asociada con la expresión de TNF-a en un mamífero.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la afección asociada con la expresión de TNF-a es un trastorno inflamatorio.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el trastorno asociado con la expresión de TNF-a se elige de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados patológicos inflamatorios tópicos, síndrome dispneico agudo del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardiaca congestiva y caquexia.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 13 se va a administrar con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales como una sola forma farmacéutica o como formas farmacéuticas distintas.

24. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una afección asociada con la actividad de la quinasa p38 en un mamífero.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la afección asociada con la actividad de la quinasa p38 es un trastorno inflamatorio.

26. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la afección asociada con la actividad de la quinasa p38 se elige de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados patológicos inflamatorios tópicos, síndrome dispneico agudo del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardiaca congestiva y caquexia.

27. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 11 se va a administrar con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales como una sola forma farmacéutica o como formas farmacéuticas distintas.


 

Patentes similares o relacionadas:

Composición de tinción que comprende un colorante disulfuro particular y procedimiento de coloración de las fibras queratínicas humanas a partir de este colorante, del 22 de Noviembre de 2017, de L'OREAL: Procedimiento de coloración de las fibras queratínicas humanas, caracterizado por que se aplica sobre las fibras una composición tintórea que comprende, en un medio cosmético […]

Derivados de triazina como antagonistas de receptores P2X3 y/o P2X2/3 y composición farmacéutica que los contiene, del 2 de Abril de 2014, de SHIONOGI & CO., LTD.: Compuesto representado por la fórmula (I): Fórmula química 1 en la que Ra, Rb y Rc son, (a) Ra y Rb se toman juntos para formar ≥Z; ≥Z es ≥O, […]

(1,3,5)-triazinil-fenil-hidrazonas insecticidas, del 18 de Diciembre de 2013, de DOW AGROSCIENCES LLC: Un compuesto de fórmula (I) en donde: X1 e Y1 independientemente representan H, halógeno, CN, OCH2CH≥CHCI, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 […]

(1,3,5)-Triazinil-fenil-hidrazonas insecticidas, del 23 de Octubre de 2013, de DOW AGROSCIENCES LLC: Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde: X1 e Y1 independientemente representan H, halógeno, CN, 5 OCH2CH≥CHCI, haloalquilo C1-C6, […]

ANTAGONISTAS DE TRPV1 Y SUS USOS, del 12 de Noviembre de 2012, de UNIVERSIDAD MIGUEL HERNANDEZ DE ELCHE: La invención se relaciona con compuestos derivados de la triazina, que presentan la capacidad de bloquear la actividad de TRPVI y sus usos terapéuticos. Más concretamente, […]

ANTAGONISTAS DE TRPV1 Y SUS USOS, del 11 de Octubre de 2012, de UNIVERSIDAD MIGUEL HERNANDEZ DE ELCHE: La invención se relaciona con compuestos derivados de la triazina, que presentan la capacidad de bloquear la actividad de TRPV1 y sus usos terapéuticos. Más concretamente, […]

COMPOSICIÓN DE TINCIÓN QUE CONTIENE UN COLORANTE DISULFURO PARTICULAR Y PROCEDIMIENTO DE COLORACIÓN DE LAS FIBRAS QUERATÍNICAS HUMANAS A PARTIR DE ESTE COLORANTE, del 7 de Junio de 2011, de L'OREAL: Procedimiento de coloración de las fibras queratínicas humanas, caracterizado por aplicar sobre las fibras una composición tintórea que contiene, […]

INHIBIDORES DE CITOQUINA, ESPECIALMENTE DE TNF-ALFA, del 24 de Marzo de 2010, de PHARMACOPEIA, INC. BRISTOL-MYERS SQUIBB CO: Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo,

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .