Un compuesto de fórmula I, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables

Inhibidores N-heterocíclicos de la expresión de TNF-a.

Referencia a solicitud relacionada

Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente de Estados Unidos número 09/747195 que reivindica prioridad respecto a la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 60/173.227, presentada el 28 de diciembre, 1999.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos N-heterocíclicos que son eficaces en el bloqueo de la producción de citocinas, y en particular de la expresión de TNF-alfa (TNF-a), por inhibición de la quinasa p38. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide.

Antecedentes de la invención

La sobreproducción de citocinas tales como IL-1 y TNF-a está implicada en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias incluyendo la artritis reumatoide (AR), psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry y col., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro y col., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. Hay pruebas convincentes en pacientes humanos, de que antagonistas proteínicos de citocinas, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal contra TNF-a (Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)], la proteína de fusión del receptor Fc y TNF-a soluble (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)] y/o antagonista del receptor de IL-1 [Bresnihan y col., Arthritis Rheum., 41:2196-2204 (1998)], pueden proporcionar un tratamiento eficaz para las enfermedades inflamatorias crónicas. Puesto que ninguno de los tratamientos actuales para la enfermedad inflamatoria proporciona el alivio completo de los síntomas, y los tratamientos más habituales están asociados con diferentes desventajas tales como efectos secundarios, se desean procedimientos mejorados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

El TNF-a es una proteína cuya síntesis se produce en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo externo, tal como por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o traumatismo. La señalización desde la superficie celular al núcleo procede por varios mediadores intracelulares que incluyen quinasas que catalizan la fosforilación de proteínas secuencia abajo en la cascada de señalización. Son mediadores importantes para la producción de citocina TNF-a las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) y en particular la quinasa p38.

Las quinasas p38 son activadas en respuesta a diferentes estímulos que incluyen, pero sin limitar, citocinas proinflamatorias, endotoxinas, luz ultravioleta, y choque osmótico. La activación de p38 requiere la fosforilación doble por quinasas quinasa MAP (MKK3 y MKK6) secuencia arriba en la treonina y tirosina en el patrón Thr-Gly-Tyr, característico de las isozimas p38.

Se han descrito 4 isoformas de p38. Las formas a y ß se expresan en células inflamatorias y se cree que son mediadores clave en la producción de TNF-a. La inhibición de p38a y ß en células da como resultado niveles reducidos de expresión de TNF-a, y dichos inhibidores son eficaces en modelos animales de enfermedad inflamatoria.

La clonación molecular de p38a humano identificó dos isozimas, que son el producto variante de corte y empalme de un solo gen. Posteriormente se han identificados 3 productos génicos adicionales, p38ß, p38? y p38d. Las quinasas p38 fosforilan y activan factores de transcripción, ATF-2, MAX, CHOP y C/ERPb, sugiriendo una función de las quinasas p38 en la regulación génica. Además, las quinasas p38 fosforilan otras proteína quinasas, tales como la proteína quinasa activada MAPK-2/3 (MAPKAP-K2/3, o MK2/3), y la quinasa de interacción con quinasa MAP 1/2 (MNK1/2). Recientemente, se ha mostrado que la activación de MK2 es esencial para la expresión de TNF-a inducida por LPS [Kotlyarov y col., Nature Cell Biol., 1:94-97 (1999)]. Los ratones que carecen de MK2 presentan una reducción de 90% en la producción de TNF-a y son resistentes al choque inducido por LPS. La reducción de las cantidades de TNF-a no se debe a la menor producción de ARNm de TNF-a, sino a la menor producción de la proteína TNF-a, sugiriendo que MK2 regula la biosíntesis de TNF-a a un nivel postranscripcional.

Una amplia evidencia indica que la ruta de p38 tiene una función importante en el proceso inflamatorio mediado por IL-1 y TNF-a.

Se espera que los inhibidores de tipo moléculas pequeñas de p38 tengan varias ventajas frente a inhibidores proteínicos de TNF-a o IL-1. Los inhibidores de p38 no solo bloquean la producción de TNF-a e IL-1, sino que también interfieren directamente con muchos de los efectos biológicos secundarios. Además, no es probable que las moléculas pequeñas inhibidoras induzcan reacciones inmunitarias en pacientes, y se cree que son activos después de la administración oral.

La presente invención proporciona nuevos compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de p38a y ß, y como tales, también son inhibidores potentes de la expresión de TNF-a en células humanas. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios y otros trastornos mediados por la expresión de TNF-a y p38, incluyendo, pero sin limitar, resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados patológicos inflamatorios tópicos, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardiaca congestiva y caquexia.

Sumario de la invención

Los compuestos de la presente invención son eficaces como inhibidores de la actividad de p38 inadecuada, en especial las isoformas a y ß, y a su vez de la producción de citocinas, y en particular, de la expresión de TNF-alfa (TNF-a) celular. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para inhibir, prevenir y suprimir diferentes patologías asociadas con dicha actividad, tales como por ejemplo, inflamación, asma, artritis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedades autoinmunes, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otros.

En una realización, los principios de la presente invención proporcionan un compuesto, o una sal del mismo, representado por la fórmula I:

en la que:

V se elige de -NH y -O-,

W, X e Y se eligen independientemente de -CH= y -N=;

de modo que dos o más sean -N=;

Z es -N(R¹)(R²);

-N(R¹)(R²) considerado junto puede formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido o

R¹ se elige de hidrógeno y metilo, y

R² es alquilo de 1 a 8 carbonos;

R⁶ es

R⁷ se elige de hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno o ciano;

R⁹ se elige de triazol, oxadiazol, imidazol, tiazol o bencimidazol no sustituido o sustituido;

R¹¹ es -N(R¹²)(R¹³);

-N(R¹²)(R¹³) considerado junto puede formar un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5-7 átomos que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales -NH-alquilo, en el que alquilo es de 1-4 átomos de carbono o

y

R¹⁵ y R¹⁶ son independientemente hidrógeno o metilo.

Los principios de la presente invención también proporcionan un compuesto representado por la fórmula I, o una sal del mismo, para usar en la inhibición de la expresión de TNF-a en un mamífero. Tal como se usa en el presente documento, inhibir la expresión de TNF-a se pretende que incluya inhibir, suprimir...

1. Un compuesto de fórmula I, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables

en la que:

V es -NH- u -O-,

W, X e Y se eligen independientemente de -CH= y -N= de modo que dos o más sean -N=;

Z es -N(R¹)(R²);

-N(R¹)(R²) considerado junto puede formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido o

R¹ se elige de hidrógeno o metilo, y

R² es alquilo de 1 a 8 carbonos;

R⁶ es

R⁷ se elige de hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno o ciano;

R⁹ se elige de triazol, oxadiazol, imidazol, tiazol o bencimidazol no sustituido o sustituido;

R¹¹ es -N(R¹²)(R¹³) en el que

-N(R¹²)(R¹³) considerado junto puede formar un heterociclilo monocíclico o heterociclilo sustituido de 5 a 7 átomos que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales, NH-alquilo, en el que el alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono o

R¹⁵ y R¹⁶ son independientemente hidrógeno o metilo, de modo que los sustituyentes se pueden seleccionar de alquilo, -N(R³¹)(R³²), alcoxi, alquiltio, arilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, carboxilo, hidroxilo, -SO₂-alquilo, -CO₂-alquil-C(O)-alquilo, -C(O)-N(R³¹)(R³²), o -NH-C(O)-alquilo, de modo que R³¹ y R³² se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R⁹ es 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R⁹ es 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido conectado por una posición C3 o C5.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R⁹ es 1,2,4-triazol sustituido o no sustituido conectado por una posición N4, N1 o N2.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R⁹ es tiazol sustituido o no sustituido conectado por una posición C2.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R⁹ es tiazol sustituido o no sustituido conectado por una posición C4.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R⁹ es tiazol sustituido o no sustituido conectado por una posición C5.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R⁹ es 1,3,4-oxadiazol sustituido o no sustituido conectado por una posición 2 ó 5.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

R⁹ es imidazol sustituido o no sustituido conectado por una posición C2, C4, C5, N1 o N3.

10. Un compuesto, incluyendo isómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, seleccionado de:

y

11. Una composición farmacéutica que comprende como un principio activo un compuesto o sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que además comprende uno o más principios activos adicionales.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho principio activo adicional es un compuesto antiinflamatorio o un agente inmunosupresor.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicho principio activo adicional se elige de un esteroide y un AINE.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir la expresión de TNF-a en un mamífero.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno mediado por TNF-a.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el trastorno mediado por TNF-a es un trastorno inflamatorio.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el trastorno mediado por el TNF-a se elige de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados patológicos inflamatorios tópicos, síndrome dispneico agudo del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardiaca congestiva y caquexia.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 13 se va a administrar con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales, como una sola forma farmacéutica o como formas farmacéuticas distintas.

20. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una afección asociada con la expresión de TNF-a en un mamífero.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la afección asociada con la expresión de TNF-a es un trastorno inflamatorio.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el trastorno asociado con la expresión de TNF-a se elige de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados patológicos inflamatorios tópicos, síndrome dispneico agudo del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardiaca congestiva y caquexia.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 13 se va a administrar con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales como una sola forma farmacéutica o como formas farmacéuticas distintas.

24. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una afección asociada con la actividad de la quinasa p38 en un mamífero.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la afección asociada con la actividad de la quinasa p38 es un trastorno inflamatorio.

26. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la afección asociada con la actividad de la quinasa p38 se elige de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, psoriasis, estados patológicos inflamatorios tópicos, síndrome dispneico agudo del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia cardiaca congestiva y caquexia.

27. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que dicha composición de acuerdo con la reivindicación 11 se va a administrar con uno o más agentes antiinflamatorios o inmunosupresores adicionales como una sola forma farmacéutica o como formas farmacéuticas distintas.