Un compuesto representado por la fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para ser usadoen la prevención y/o tratamiento de una complicación motora en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Antagonistas de A2A para uso en el tratamiento de trastornos de la motricidad.

Campo técnico

La Presente invención se refiere a un agente para prevenir y/o tratar una complicación motora en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Antecedentes de la técnica

Los trastornos del movimiento son trastornos neurológicos caracterizados por una falta, disminución o descoordinación del movimiento o movimientos involuntarios (por ejemplo, temblores, discinesia, corea, balismo, distonía, ataxia, acatisia, atetosis, tic, mioclonia, etc.) . Las enfermedades representativas con un trastorno del movimiento incluyen la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, temblor esencial, discinesia tardía, síndrome de piernas inquietas, síndrome de Tourette, parálisis supranuclear progresiva, tortícolis espasmódica o similares (THE MERCK INDEX 17th ed., Chapter 14; Nihon Rinsho, 1993, vol. 51, p. 2816-2822) .

Los conjuntos neuronales responsables del control del movimiento consisten en el tracto corticoespinal que conecta la corteza cerebral con el tronco encefálico y el centro motor inferior de la médula espinal a través de la pirámide medular, los ganglios basales que dirigen la producción hacia la corteza cerebral y el cerebelo que es el centro de la coordinación de los movimientos. Cuando uno o más de estos elementos constituyentes están trastornados, aparece un modelo de movimiento anormal (trastorno del movimiento) . La etiología del trastorno del movimiento incluye no solamente una enfermedad neurodegenerativa, sino también una enfermedad psiquiátrica, un efecto de los fármacos, un procedimiento mental o similar, en los que el detalle del trastorno varía ampliamente. Según la clasificación internacional de enfermedades, 10ª edición (ICD-10) de la WHO (Organización Mundial de la Salud) , el trastorno del movimiento es clasificado como un trastorno extrapiramidal y comportamiento anormal” o un “trastorno de comportamiento y emocional generalmente desarrollado en la infancia (niñez) y la adolescencia”, que incluye una amplia gama de tipo inducido por drogas y tipo psiquiátrico para los provocados por la neurodegeneración del los ganglios basales.

La enfermedad de Parkinson, que es una enfermedad representativa asociada con un trastorno del movimiento, es una enfermedad neurodegenerativa que avanza gradualmente con la edad. Sus síntomas característicos son, por ejemplo, temblor permanente, rigidez, aquinesia, reflejo postural anormal o similares, que son denominados los cuatro síntomas principales de la enfermedad de Parkinson. Desde un punto de vista patológico, se observa la desnaturalización o pérdida de la neurona dopaminérgica que se proyecta desde la sustancia negra, que es una parte del sistema extrapiramidal, hasta el cuerpo estriado, así como la aparición de estructuras de Lewy, y se aprecia una disminución considerable en el contenido de dopamina del cuerpo estriado. La incidencia se supone que es de 100-150 personas en Japón y 100-200 personas en Europa y EE.UU. por 100.000 personas, la edad de aparición es de 50-65 años de edad en muchos casos y la incidencia aumenta a medida que crece la edad (Nihon Rinsho, 2004, vol. 62, p. 1603-1607 ; Nihon Rinsho, 1997, vol. 55, p. 9-15) . Además, el grupo de enfermedad con el desarrollo de algunos síntomas extrapiramidales como los observados en la enfermedad de Parkinson se denomina Parkinsonismo (síndrome de Parkinson) , que puede estar provocado de forma secundaria, por ejemplo, por un trastorno cerebrovascular, un agente farmacéutico, veneno, tumor, trauma o similar o puede estar provocado por diversas enfermedades neurodegenerativas distintas de la enfermedad de Parkinson. Como el agente farmacéutico que provoca el Parkinsonismo, por ejemplo, se pueden mencionar derivados de benzamidas que tienen una acción bloqueadora de receptores de dopamina (por ejemplo, un agente antipsicótico, antidepresivo, un agente procinético gastrointestinal, etc.) , agentes antipsicóticos de la serie de fenotiazina y series de butirofenona, antagonista de calcio, antiarrítmico, agentes de agotamiento de dopamina o similares.

El tratamiento básico de la enfermedad de Parkinson es una terapia de sustitución de L-DOPA que complemente la deficiencia de dopamina y un agonista de dopamina, inhibidor de MAO-B (enzima B de oxidación de monoamina) , inhibidor de COMT (catecol-O-metiltransferasa) , agente anticolinérgico, amantadina o similares son usados a menudo en combinación (Rinsho Shinkeigaku, 2002, vol. 42, p. 421-494) . Sin embargo, una administración a largo plazo de L-DOPA en la terapia de sustitución de L-DOPA (terapia de L-DOPA) provoca el desarrollo problemático de complicaciones motoras como movimientos involuntarios (por ejemplo, discinesia, distonía o similares) , efecto de desgaste, fluctuación de eficacia del tratamiento o similar (THE MERCK INDEX 17th ed., Chapter 14; Nihon Rinsho, 2004, vol. 62, p. 1594-1749) . Generalmente, una vez que se desarrolla una complicación motora, no puede ser tratada con L-DOPA u otro agonista de dopamina. La discinesia incluye principalmente movimientos coreiformes, que se pueden producir de forma sistémica o parcial a partir de la cara, como en la boca, mandíbula, lengua o similar hasta las extremidades. La distonía frecuentemente se produce al despertar, con pie equinovaro acompañado de juanetes y frecuentemente con dolor. Aunque su etiología no ha sido suficientemente dilucidada, la incapacidad de mantener una concentración de L-DOPA a un cierto nivel con el progreso de la neurodegeneración de dopamina se considera que contribuye a las complicaciones motoras (Nihon Rinsho, 2004, vol. 62, p. 1711-1715) . Para afrontar la discinesia, la dosis de L-DOPA es necesario que se reduzca y, cuando la reducción es ineficaz, se añade amantadina. Por otra parte, para la distonía, se añade más agonista de dopamina, L-DOPA, inhibidor de MAO-B y similares. Como estos síntomas aparecen frecuentemente en una fase avanzada, la reducción de la dosis de agente farmacéutico frecuentemente agrava los síntomas de la enfermedad de Parkinson hasta el alcance en que la actividad de la vida diaria (ADL) se ve afectada (Rinsho Shinkeigaku, 2002, vol. 42, p. 421-494 ; Nihon Rinsho, 2004, vol. 62, p. 1711-1715) . Además de ello, son de esperar efectos secundarios de nauseas, vómitos, hipotensión ortoestática, síntomas psiquiátricos o similares debido a la estimulación de receptores de dopamina mediante la administración de un agente farmacéutico dopaminérgico como L-DOPA, y es de esperar un nuevo método de tratamiento que sustituya los agentes farmacéuticos dopaminérgicos.

Como el derivado de triazolopirimidina que tiene una acción antagonista de receptor A2A de adenosina, por ejemplo, son conocidos muchos compuestos como un derivado de [1, 2, 4]triazolo[1, 5-c]pirimidina, un derivado de [1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidina (véase, por ejemplo la referencia de patente 1, referencia de patente 2, referencia de patente 3, referencia de patente 4, referencia de patente 5, referencia de patente 6, referencia de patente 7, referencia de patente 8, etc.) . Además de ello, es conocido que un compuesto que tiene una acción antagonista de recptos A2A de adenosina es eficaz para el tratamiento de un trastorno extrapiramidal, distonía, síndrome de piernas inquietas o similar (véase la referencia de patente 9) .

Referencia de patente 1: WO 98/42711

Referencia de patente 2: WO 00/17201

Referencia de patente 3: WO 99/43678

Referencia de patente 4: WO 01/92264

Referencia de patente 5: WO 00/69464

Referencia de patente 6: WO 03/48156

Referencia de patente 7: WO 03/32996

Referencia de patente 8: WO 03/48163

Referencia de patente 9: publicación de EE.UU. nº 2004/0138235

El documento WO 2004/094431 describe compuestos de 2-alquinil-y 2-alquenil-pirazolo-[4, 3-e]-1, 2, 4-triazolo-[1, 5-c]25 pirimidina que son antagonistas de receptores A2A de adenosina.

Los documentos WO 03/063876 y WO 02/055083 describen antagonistas de A2A y su uso para el tratamiento de trastornos del movimiento.

Descripción de la invención

Problemas que van a ser resueltos por la invención 30 Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente para prevenir y/o tratar un trastorno del movimiento que comprende por ejemplo, un derivado de triazolopidimidina que tiene una acción antagonista de receptor A2A de adenosina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en la prevención y/o tratamiento de una complicación motora en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

5 2. El compuesto para ser usado según la reivindicación 1, en que la complicación motora en el tratamiento en la enfermedad de Parkinson es discinesia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

3. El compuesto para ser usado según la reivindicación 1, en que la complicación motora en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es discinesia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-DOPA y/o un agonista de dopamina.

10 4. Un compuesto representado por la fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-DOPA y/o un agonista de dopamina, en que dicho uso reduce la dosis de L-DOPA.

5. Uso de un compuesto representado por la fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un agente para prevenir y/o tratar una complicación motora en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson 6. Uso según la reivindicación 5, en que la complicación motora en el tratamiento en la enfermedad de Parkinson es discinesia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

7. Uso según la reivindicación 5, en que la complicación motora en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es discinesia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-DOPA y/o un agonista de dopamina.

8. Uso de un compuesto representado por la fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-DOPA y/o un agonista de dopamina, en que dicho uso reduce la dosis de L-DOPA