Aminoácido modificado 5-CNAC para la inhibición de la agregación de plaquetas.

Uso de una composición farmacéutica que comprende el aminoácido modificado ácido N-(-5-clorosaliciloil)-8- aminocaprílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la agregación de plaquetas.

Aminoácido modificado 5-CNAC para la inhibición de la agregación de plaquetas La activación y la agregación de plaquetas están implicadas en la angina inestable y el infarto de miocardio agudo, en la reoclusión después de la terapia trombolítica y la angioplastia, en ataques isquémicos transitorios y en una variedad de otros trastornos cardiovasculares. Cuando un vaso sanguíneo es dañado bien por una intervención aguda, tal como angioplastia, o bien más crónicamente por los procesos patofisiológicos de la aterosclerosis, las plaquetas se activan para adherirse a la superficie dañada y entre sí. Esta activación, adherencia y agregación de plaquetas pueden conducir a una formación de trombos oclusivos en la luz de la sangre.

Se han estudiado durante muchos años diversos agentes como objetivos potenciales para inhibir la agregación de plaquetas y la formación de trombos. Por ejemplo, la aspirina ha empezado a usarse como un agente antitrombótico profiláctico debido a su capacidad para inhibir la agregación de plaquetas.

Las Patentes de EE. UU. Nº 5.773.647 ('647) y 5.866.536 ('536) describen composiciones para el aporte oral de agentes farmacológicamente activos con aminoácidos modificados, tales como ácido N- (5-clorosaliciloil) -8aminocaprílico (5-CNAC) , ácido N- (10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico (SNAD) y ácido N- (8-[2hidroxibenzoil]amino) caprílico (SNAC) . Además, WO 00/059863 ('863) divulga las sales disódicas de fórmula I

en la que R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, -OH, -NR6R7, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4;

R5 es un alquileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquil (C1-C12) (arileno) sustituido o no sustituido o aril (alquileno C1-C12) sustituido o no sustituido; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, oxígeno o alquilo C1-C4; y sus hidratos y solvatos como particularmente eficaces para el aporte oral de agentes activos.

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los aminoácidos modificados de '647, '536 y '863 son inhibidores eficaces de la agregación de plaquetas. Así, las composiciones farmacéuticas que emplean los aminoácidos modificados de '647, '536 y '863 como vehículos para agentes farmacológicamente activos tienen la ventaja añadida de inhibir la agregación de plaquetas sanguíneas.

Ha de entenderse que en realizaciones de la invención que comprenden tanto un agente farmacológicamente activo como un aminoácido modificado, la actividad de inhibición de la agregación de plaquetas es una función del aminoácido modificado. Tal actividad de agregación de plaquetas no es una función del agente farmacológicamente activo.

En una realización adicional, la invención se refiere a un uso de una composición farmacéutica que comprende heparina, insulina, hormona paratiroidea o calcitonina y 5-CNAC o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el 5-CNAC está presente en una cantidad eficaz para inhibir la agregación de plaquetas en un mamífero que recibe tratamiento con heparina, insulina, hormona paratiroidea o calcitonina.

La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de la agregación de plaquetas de ácido N- (-5-clorosaliciloil) -8-aminocaprílico (5-CNAC) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la agregación de plaquetas.

La invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende un agente farmacológicamente activo y el aminoácido modificado 5-CNAC, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el aminoácido modificado o su sal está presente en una cantidad eficaz para inhibir la agregación de plaquetas, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la agregación de plaquetas.

En una realización preferida la invención trata del uso de una composición farmacéutica que comprende un agente farmacológicamente activo y un aminoácido modificado, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el aminoácido modificado o su sal está presente en una cantidad eficaz para inhibir la agregación de plaquetas, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la agregación de plaquetas, siendo dicho aminoácido modificado el ácido N- (-5-clorosaliciloil) -8-aminocaprílico (5-CNAC) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La invención también trata del uso de una composición farmacéutica que comprende heparina, insulina, hormona paratiroidea o calcitonina y el aminoácido modificado 5-CNAC, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el aminoácido modificado o su sal está presente en una cantidad eficaz para inhibir la agregación de plaquetas, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la agregación de plaquetas en un mamífero (preferiblemente un ser humano) que recibe tratamiento con heparina, insulina, hormona paratiroidea (PTH) o calcitonina.

En una realización preferida, la invención trata del uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en el que la calcitonina es calcitonina de salmón.

En otra realización, la invención trata del uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en el que el aminoácido modificado está presente en una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg.

En una realización preferida, la invención trata del uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en el que el aminoácido modificado está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg.

En otra realización preferida, la invención trata del uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en el que el agente farmacológicamente activo está presente en una cantidad de 0, 05% a 70% en peso con relación al peso total de la composición farmacéutica.

La invención también se dirige al uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en el que la composición farmacéutica comprende calcitonina y 5-CNAC o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y dicho mamífero es un ser humano.

Características y ventajas adicionales de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención y las reivindicaciones adjuntas.

Se realizó un experimento de inhibición con la dosis en plasma rico en plaquetas (PRP) procedente de 12 sujetos sanos usando difosfato de adenosina (ADP) 5 μM como estimulante de la agregación de plaquetas y diversas concentraciones de 5-CNAC como inhibidor de la agregación de plaquetas. Se establecieron las curvas de agregación de plaquetas para tres de los sujetos individuales estimulados por ADP 5 μM.

Se realizó un experimento de inhibición con la dosis en plasma rico en plaquetas (PRP) procedente de 12 sujetos sanos usando difosfato de adenosina (ADP) 5 μM como estimulante de la agregación de plaquetas y diversas concentraciones de 5-CNAC como inhibidor de la agregación de plaquetas. Se establecieron las curvas de agregación de plaquetas para tres de los sujetos individuales estimulados por ADP 5 μM.

Se realizó un experimento de inhibición con la dosis en PRP usando ADP 3 μM como estimulante de la agregación de plaquetas y diversas concentraciones de 5-CNAC como inhibidor de la agregación de plaquetas. Se establecieron las curvas de agregación de plaquetas para dos de los sujetos individuales estimulados por ADP 3 μM.

Se realizó un experimento de inhibición con la dosis en PRP usando ADP 2 μM como estimulante de la agregación de plaquetas y diversas concentraciones de 5-CNAC como inhibidor de la agregación de plaquetas. Se establecieron las curvas de agregación de plaquetas para cuatro de los sujetos individuales estimulados por ADP 2 μM.

Se realizó un experimento de inhibición con la dosis en PRP usando 5 μg/ml de colágeno como estimulante de la agregación de plaquetas y diversas concentraciones de 5-CNAC como inhibidor de la agregación de plaquetas. Se establecieron las curvas de agregación de plaquetas para dos de los sujetos individuales estimulados por 5 μg/ml de colágeno.

Se realizó un experimento de inhibición con la dosis en PRP usando 2, 5 μg/ml de colágeno como estimulante de la agregación de plaquetas y diversas concentraciones de 5-CNAC como un inhibidor... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición farmacéutica que comprende el aminoácido modificado ácido N- (-5-clorosaliciloil) -8aminocaprílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la agregación de plaquetas.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 de una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de la agregación de plaquetas del aminoácido modificado ácido N- (-5-clorosaliciloil) -8-aminocaprílico (5-CNAC) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la agregación de plaquetas.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica comprende un agente farmacológicamente activo que comprende heparina, insulina, hormona paratiroidea o calcitonina y ácido N- (-5clorosaliciloil) -8-aminocaprílico (5- CNAC) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la agregación de plaquetas en un mamífero que recibe tratamiento con heparina, insulina, hormona paratiroidea o calcitonina.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el mamífero es un ser humano y la calcitonina es calcitonina de 15 salmón.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el aminoácido modificado está presente en una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 4, en el que el aminoácido modificado está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg.

7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que el agente farmacológicamente activo está presente en una cantidad de 0, 05% a 70% en peso con relación al peso total de la composición farmacéutica.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que la composición farmacéutica comprende calcitonina y 5-CNAC o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.