Alquil (C2-C5)-imidazol-bisfosfonatos.

Un compuesto de fórmula I,

en donde uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es alquilo C2-C5 que está ramificado o sin ramificar, y/o una sal delmismo.

Alquil (C2-C5) -imidazol-bisfosfonatos

La presente invención se refiere a nuevos ácidos [ (imidazol-1-il) -1-hidroxi-1-fosfonoetil]-fosfónicos sustituidos con alquilo C2-C5, así como a métodos o procedimientos para su preparación, a su uso en la preparación de formulaciones farmacéuticas, a formulaciones farmacéuticas que abarcan tales compuestos y/o a los compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades, en donde las enfermedades son especialmente las mencionadas más abajo. Los compuestos son capaces de inhibir la resorción ósea excesiva o inadecuada y son también útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la prenilación. Los bisfosfonatos tal como ácido zoledrónico son descritos por Widler, L. et al. en Journal of Medicinal Chemistr y , 2002, 45 (17) , 3721-3738. Kotsikorou, E et al. también describen en Journal of Medicinal Chemistr y , 2003, 46 (14) , 2932-2944 bifosfonatos heterocíclicos como agentes para la resorción ósea. Un Estudio sobre la Relación Cuantitativa de Estructura-Actividad de Bisfosfonatos es descrito por Xie, A. et al. en Internet electronicJournal of Molecular Design, 2004, 3 (10) , 622-650. La WO 02/43738 de Novartis enfoca el uso de bisfosfonatos en el tratamiento del dolor. Oldfield, E. et al describen en Journal of Medicinal Chemistr y , 2006, 49, 215-233, la inhibición de Tripanosoma cruzi Hexoquinasa por bisfosfonatos.

La invención, en un primer aspecto, se refiere especialmente a un compuesto de fórmula I,

en donde uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es alquilo C2-C57 que está ramificado o sin ramificar, y/o una sal del mismo.

Las expresiones generales utilizadas anteriormente y a continuación tienen preferentemente los siguientes significados, en donde cada una de las expresiones generales, independientemente de otras, pueden ser reemplazadas de manera independiente de las otras, o bien dos o más o especialmente todas pueden ser reemplazadas por las definiciones más específicas, definiendo así modalidades más preferidas de la invención;

Alquilo inferior es, por ejemplo, alquilo C1-C5 tal como metilo, etilo, propilo o butilo y también isobutilo, sec-butilo o terc-butilo o pentilo, por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, sec-pentilo o terc-pentilo. Fenil-alquilo inferior es, por ejemplo fenil-alquilo C1-C4, tal como bencilo. Halo (geno) (también como halogenuro) es con preferencia flúor, cloro, bromo o yodo. “Aproximadamente” significa con preferencia que el valor numérico indicado puede desviarse en hasta ± 20, más preferentemente en hasta ± 10% del valor indicado, con suma preferencia en ± 5.

Las sales de compuesto de fórmula I son en particular las sales de los mismos con bases farmacéuticamente aceptables (sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales metálicas no tóxicas derivadas de metales de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb, por ejemplo, sales de metales alcalinos, con preferencia sales de litio, preferentemente sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, con preferencia sales de calcio o magnesio, sales de cobre, aluminio o zinc y también sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas o bases de amonio cuaternario tales como aminas alifáticas libres o C-hidroxiladas, con preferencia mono-, di-o tri-alquil (inferior) aminas por ejemplo, metilamina, etilamina, dimetilamina o dietilamina, mono-, di-o tri (hidroxi-alquilo inferior) aminas tales como etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, tris (hidroximetil) aminometano o 2-hidroxi-terc-butilamina, o N- (hidroxialquilo inferior) -N, N-di- (alquilo inferior) aminas o N- (polihidroxi-alquilo inferior) -N- (alquil inferior) aminas tales como 2 (dimetilamino) etanol o D-glucamina, o hidróxidos alifáticos de amonio cuaternario, por ejemplo con hidróxido de tetrabutilamonio.

Los compuestos de fórmula I y sus sales tienen valiosas propiedades farmacológicas, en particular, inhiben la vía de mevalonato en células y presentan una actividad reguladora pronunciada sobre el metabolismo de calcio en animales de sangre caliente.

Muy particularmente, los mismos efectúan una notable inhibición de la resorción ósea en ratas deficientes en estrógenos, como puede ser demostrado en el procedimiento experimental con ratas ovariectomizadas descrito por Hornby et al. Calcified Tiss Int 2003; 72:519-527 y Gasser et al J Bone Miner Res 2008; 23:544-551 después de la administración intravenosa o subcutánea de dosis del orden de aproximadamente 1 a 500 Ig/kg. La osteolisis

asociada con tumores es inhibida de manera similar después de la administración intravenosa o subcutánea de

dosis del orden de aproximadamente 1 a 500 Ig/kg empleando el procedimiento de Peyruchaud et al. J Bone Miner

Res 2001; 16:2027-2034. En adición, cuando se administran de manera similar en el procedimiento experimental de acuerdo con Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) y de acuerdo con Rordorf et al. Int J Tissue React. 1987; 9 (4) :341-7, los compuestos de fórmula I y sales de los mismos efectúan una inhibición marcada de la progresión de condiciones artríticas en roedores con artritis con adyuvante y colágeno, respectivamente.

Los nuevos bisfosfonatos son especialmente útiles como agentes farmacéuticos para uso humano y veterinario en el tratamiento de una o más enfermedades (incluyendo ese término estados o trastornos) , especialmente son capaces de inhibir la resorción ósea excesiva o inadecuada especialmente asociada con enfermedades de los huesos y articulaciones, por ejemplo

- estados benignos tales como osteoporosis, osteopenia, osteomielitis, osteartritis, artritis reumatoide, edema de médula ósea, dolor de huesos, distrofia simpatética de reflejo, espondilitis anquilosante (aka Morbus Bechterev) , enfermedad de Paget de huesos o enfermedad periodontal,

- estados malignos tales como hipercalcemia de malignidad, metástasis de los huesos asociada con tumores sólidos y malignidades hematológicas,

- estados ortopédicos tales como aflojamiento de prótesis, migración de prótesis, fijación de implantes, revestimiento de implantes, curación de fractura, osteogénesis de distracción, fusión espinal, osteonecrosis avascular, injerto de huesos, sustitutos de huesos o cualquier combinación de dos o más de tales estados.

Los nuevos bisfosfonatos son también útiles como agentes farmacéuticos para uso humano y veterinario en el tratamiento de enfermedades que son causadas por una excesiva prenilación de proteínas diana, tal como el síndrome de progenia de Hutchinson-Gilford. Esto viene subrayado por el hecho de que un disfosfonato, en combinación con una estatina, ha demostrado efectos beneficiosos en modelos de ratón de envejecimiento prematuro humano (por ejemplo, síndrome de progenia de Hutchinson-Gilford) (véase más abajo) .

Las siguientes publicaciones (especialmente con respecto a la descripción de los ensayos o métodos mencionados aquí a continuación) describen varios ensayos y métodos que pueden ser utilizados para confirmar el perfil biológico ventajoso de los compuestos de fórmula I:

Los efectos de una sola administración i.v. a ratas maduras ovariectomizadas (OVX) como un modelo para osteoporosis post-menopáusica con el fin de elucidar (1) los cambios temporales en los marcadores bioquímicos del recambio óseo y de la densidad mineral del hueso femoral (BMD) , (2) para medir cambios de parámetros histomorfométricos estáticos y dinámicos, microarquitectura ósea y resistencia mecánica y (3) para evaluar los efectos preventivos del tratamiento crónico con un compuesto de fórmula I sobre estos parámetros que puede ser demostrado en la forma descrita en Calcif. Tissue Int. (2003) 72, 519-527. Aquí puede encontrarse una alta actividad.

El efecto de un compuesto de fórmula I sobre inflamación sinovial, daño en articulaciones estructurales y metabolismo óseo en ratas durante la fase efectora de artritis inducida por colágeno (CIA) , lo cual puede ser demostrado como se indica en ARTHRITIS & RHEUMATISM (2004) , 50 (7) , 2338-2346.

El efecto de un compuesto de fórmula I sobre el crecimiento óseo hacia adentro puede ser examinado en un modelo animal en donde se colocan implantes de tántalo poroso bilateralmente dentro de los cúbitos de perros en la forma descrita en J. Bone Joint Surg. (2005) , 87-B, 416-420.

Inhibición del crecimiento de tumores en el esqueleto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I,

en donde uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es alquilo C2-C5 que está ramificado o sin ramificar, y/o una sal del mismo.

2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde

R1 es alquilo C2-C5, especialmente propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo o especialmente etilo y R2 es hidrógeno, y/o 10 una sal del mismo.

3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde

R1 es hidrógeno y

R2 es alquilo C2-C5, especialmente propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo o especialmente etilo,

y/o una sal del mismo.

4. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde

R1 es hidrógeno y

R2 es etilo,

y/o una sal del mismo.

5. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en donde

R1 es etilo y

R2 es hidrógeno,

y/o una sal del mismo.

6. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de diagnóstico y/o terapéutico de un animal, especialmente un 25 ser humano.

7. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de resorción ósea excesiva o inadecuada.

8. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y al menos un vehículo farmacéuticamente 30 aceptable.

9. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de resorción ósea excesiva o inadecuada o de una enfermedad causada por una prenilación excesiva de proteínas diana.

10. Procedimiento o método para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo según 35 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende

reaccionar un compuesto de ácido carboxílico de fórmula II,

en donde R1 y R2 se definen como para un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con un oxihalogenuro de fósforo para proporcionar un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo y, si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de fórmula I en su sal, convertir una sal obtenible de un compuesto de fórmula I en el compuesto libre y/o convertir una sal obtenible de un compuesto de fórmula I en una sal diferente del mismo.