ALFA-1-ANTITRIPSINA para utilización en el tratamiento del sindrome de fatiga crónica.

Composición que comprende Alfa-1-antitripsina o formas terapéuticas de la misma para uso en el tratamiento delSíndrome de Fatiga Crónica,

que se puede administrar a humanos.

Alfa-1-antitripsina para utilización en el tratamiento del Síndrome de Fatiga Crónica

La presente invención se refiere a la utilización de la Alfa-1-antitripsina para la preparación de medicamentos eficaces para el tratamiento del Síndrome de Fatiga Crónica.

Antecedentes

El Síndrome de Fatiga Crónica (SFC) es una enfermedad compleja, definida por los criterios internacionales de Fukuda (Fukuda K, et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med. 1994; 121: 953-959) bajo la supervisión del Centro de Enfermedades de Atlanta (CDC) . Según estos criterios, el diagnóstico del SFC se basa en el cumplimiento de 2 criterios mayores y en la coexistencia de como mínimo 4 criterios menores.

Criterios mayores

1. Fatiga física y mental persistente durante un mínimo de 6 meses, o intermitente, que se presenta de nuevo o con inicio definido, no es resultado de esfuerzos recientes, que no mejora con el descanso, y empeora con la actividad, y que ocasiona una reducción considerable de los niveles previos de actividad cotidiana del paciente, llegando a ser insuperable para el paciente.

2. Exclusión de otras enfermedades potencialmente causantes de fatiga crónica, como enfermedades endocrinas, infecciosas, neoplásicas y/o psiquiátricas.

Criterios menores

De forma concurrente, deben estar presentes 4 ó más de los siguientes criterios menores, todos ellos persistentes durante 6 ó más meses y posteriores a la presentación de la fatiga:

- Trastornos de concentración o memoria reciente.

- Odinofagia.

- Adenopatías cervicales o axilares dolorosas.

- Mialgias. 35 - Poliartralgias sin signos inflamatorios.

- Cefalea de inicio reciente o de características diferentes de la habitual.

- Sueño no reparador.

- Malestar postesfuerzo de duración superior a 24 horas.

Entre las enfermedades que podrían confundirse con el SFC se encuentra la Fibromialgia (FM) , que es un síndrome caracterizado por un cuadro de dolor crónico musculoesquelético generalizado de origen no articular. Según los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia. Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum 1990; 33 (2) : 160-172) las dos características fundamentales para el diagnóstico de la FM son:

45 1) la presencia de dolor generalizado de más de 3 meses de duración;

2) una sensibilidad anormal a la presión digital, con una fuerza aproximada de 4 kg, en al menos 11 de 18 puntos específicos, denominados “tender points”. Además del dolor, las personas con FM experimentan algunos de los siguientes síntomas: trastornos del sueño, síndrome del intestino irritable, anquilosamiento y rigidez del cuerpo, dolores de cabeza o de la cara, malestar abdominal, vejiga irritable, parestesia, entumecimiento u hormigueo, dolores del pecho y costocondralgia (dolores musculares donde las costillas se juntan con el esternón) , desequilibrios y mareos, etc. Los síntomas tienden a fluctuar y no necesariamente ocurren simultáneamente.

55 La FM y el SFC son dos enfermedades diferentes pero con una forma de presentación y síntomas muy similares, lo que confunde muchas veces al no experto. Pese a ello, pueden coexistir en muchos pacientes. Casi un 80% de enfermos con SFC, cumplen los criterios para la clasificación de la FM, aunque solo entre un 7 y un 10% de pacientes con FM cumple los de SFC. El diagnóstico diferencial entre ambas y el descartar otras posibles causas de dolor y fatiga, es fundamental para un correcto enfoque diagnóstico, pronóstico y terapéutico.

El SFC afecta predominantemente a adultos jóvenes con un pico de inicio entre los 20 y los 40 años. Es 2-3 veces más común en mujeres que en hombres (Lloyd AR, et al. Prevalence of chronic fatigue syndrome in an Australian population. Med J Aug 1990; 153: 522-528) , aunque esta relación podría deberse a que las mujeres atienden con

65 más frecuencia a todos los niveles de cuidados médicos (Henderson AS. Care-eliciting behavior in man. J Nerv Ment Dis 1974; 159: 172-181) . La prevalencia de SFC en la población se encuentra entre 0, 4 y 2, 5 % (White PD, et al.

Protocol for the PACE trial: a randomised controlled trial of adaptive pacing, cognitive behaviour therapy, and graded exercise, as supplements to standardised specialist medical care versus standardised specialist medical care alone for patients with the chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis or encephalopathy. BMC Neurol 2007, 7: 6) . En Estados Unidos y el Reino Unido, cuatro estudios proporcionaron una estimación de 0, 2% a 0, 7%, es decir, de

200 a 700 casos por 100.000 personas. En Japón, se registró una prevalencia de 1, 5%. En general, en los centros de atención primaria, las estimaciones de prevalencia de SFC fueron de entre 0, 5% y 2, 5%, en función de la intensidad de la evaluación médica, psiquiátrica y de laboratorio (The Royal Australiasian College of Physicians. Chronic Fatigue Syndrome. Clinical Practice Guidelines 2002) .

El pronóstico de recuperación del SFC es extremadamente pobre y en la actualidad no se dispone de un tratamiento universal que haya demostrado ser opción efectiva para la curación del SFC (Hill NF, et al. Natural histor y of severe chronic fatigue syndrome. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80 (9) : 1090-1094) . Así pues, hoy por hoy, el principal objetivo terapéutico se basa en aliviar los síntomas. Algunos de los tratamientos propuestos incluyen: la terapia cognitiva conductual, la terapia de ejercicio graduado, las intervenciones farmacológicas (como antivirales,

antidepresivos, ansiolíticos, analgésicos, antiinflamatorios, entre otros medicamentos) y los suplementos alimenticios. No obstante, estas intervenciones, con frecuencia, no consiguen el beneficio mínimo deseable en muchos pacientes con SFC (Afari N, et al. Chronic fatigue syndrome: a review. Am J Psychiatr y . 2003; 160 (2) : 221-236. / Rimes KA, et al. Treatments for Chronic Fatigue Syndrome. Occupational Medicine 2005: 5 (1) ; 32-39) . Así pues, es evidente que existe la necesidad de encontrar medicamentos eficaces para el tratamiento del SFC.

El SFC es una afección multisistémica cuya etiología o factor desencadenante se desconoce, aunque existen diversas hipótesis sobre sus agentes causantes: defectos genéticos, anormalidades del sistema nervioso central, alteraciones neuromusculares y metabólicas, factores psicológicos, agentes tóxicos, infecciones y desequilibrios inmunológicos por activación crónica del sistema inmune (Afari N, et al. Chronic fatigue syndrome: a review. Am J

Psychiatr y . 2003; 160 (2) : 221-236) . Precisamente, basándose en el estado inmune crónicamente activado, algunos autores propusieron que las anormalidades clínicas e inmunológicas observadas en el SFC podrían incluir defectos en la ruta de defensa 2-5A inducida por interferones (Englebienne P, et al. Chronic Fatigue Syndrome. A Biological Approach. CRC Press LLC 2002) .

Los interferones (IFNs) son proteínas producidas naturalmente por el sistema inmunitario en respuesta a agentes externos como bacterias, virus y parásitos, y a células cancerígenas. Los dos productos más significativos de la estimulación del IFN son la proteína quinasa R (PKR) y la ribonucleasa L (RNasa L) . La PKR detiene la traducción del mRNA vírico mientras que la RNasa L corta el dsRNA. El objetivo final de ambas proteínas es inducir a la apoptosis de los agentes infecciosos.

El 1994 Suhadolnik, et al. (Upregulation of the 2-5A synthetase/RNase L antiviral pathway associated with chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis 1994; 18 (Suppl. I) : S96-S104) descubrieron que los monocitos de sangre periférica (PBMC) de pacientes con SFC presentaban una RNasa L hiperactiva con una masa molar de 37 kDa, producida por la proteólisis de la forma nativa de la RNasa L de 83 kDa. Posteriormente, De Meirleir, et al. (A 37 kDa 2-5A binding protein as a potential biochemical marker for chronic fatigue syndrome. Am J Med 2000; 108 (2) : 99-105) constataron que el cociente entre la concentración de la molécula de 37 kDa y la de 83 kDa, en PBMC,... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende Alfa-1-antitripsina o formas terapéuticas de la misma para uso en el tratamiento del

Síndrome de Fatiga Crónica, que se puede administrar a humanos. 5

2. Composición que comprende Alfa-1-antitripsina, para el uso según la reivindicación 1, en la que dicha composición es administrada en un régimen de tratamiento de 6 mg o más de Alfa-1-antitripsina por kg de peso corporal con una periodicidad entre 1 y 31 días.

3. Composición que comprende Alfa-1-antitripsina, para el uso según la reivindicación 1, en la que la Alfa-1antitripsina es purificada a partir de plasma humano.

4. Composición que comprende Alfa-1-antitripsina, para el uso según la reivindicación 1, en la que la Alfa-1

antitripsina es producida por tecnología sintética, transgénica o recombinante. 15