Un compuesto de fórmula (I): en donde: a es 1, 2, 3, 4 o 5; cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo,

alquilo, alquenilo, - O-CF3, -OR6, -S(O)fR6, -NR6R7, -R5OR6, -R5S(O)fR6, -R5NR6R7 y ciano; b es 0, 1, 2 o 3; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, - NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -CN, -NO2 y -N3, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -NH2, - NH(alquilo), -N(alquilo)2, - CN, -NO2 y -N3, -R5OR6, -R5NR6R7 y ciano; Y es -O-, -S- o -N(R8)-; R3 es -C(O)2H, -C(O)NRaRb, -C(O)2Rc o nitrilo, tetrazol, 1,2,4-oxadiazolidin-3,5-dionas, 3(2H)-isoxazolonas, 1,2,4- oxadiazol-5(2H)-onas, 3H-1,2,3,5-oxatiadiazol 2-óxidos; R4 es H, halo, alquilo o haloalquilo; cada R5 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno y alquenileno; cada R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -CN, -NO2 y -N3, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -CN, -NO2 y -N3; y f es 0, 1 o 2; cada R8 es igual o diferente y es independientemente H o alquilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

Agonistas del receptor X farnesoide

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a receptores X farnesoide (FXR) . Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles como agonistas para FXR, formulaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y el uso terapéutico de los mismos.

El FXR es un miembro de la clase de receptor nuclear de factores de transcripción activados por ligando. Las concentraciones fisiológicas de ácidos biliares enlazan y activan el FXR. [Parks, D.J., et al. 1999 Science 284:13651368; Makishima, M., et al. 1999 Science 284:1362-1365] Los ácidos biliares son moléculas anfipáticas que forman micelas y emulsionan los lípidos de la dieta. Esta propiedad también hace a los ácidos biliares citotóxicos si se alcanzan concentraciones suficientes y por consiguiente, se han desarrollado mecanismos para asegurar que las concentraciones de ácido biliar están rigurosamente reguladas. El FXR juega un papel clave en la regulación de la homeostasis del ácido biliar. [Makishima, M. 2005 J Pharmacol Sci 97:177-183; Kuipers, F. et al. 2004 Rev Endocrine Metab Disorders 5:319-326]

El FXR se expresa en el hígado, intestino, riñón y sistema adrenal. [Kuipers, F. et al. 2004 Rev Endocrine Metab Disorders 5:319-326] Los genes diana de FXR en los hepatocitos incluyen el SHP que codifica el compañero del heterodímero pequeño, un receptor nuclear atípico que reprime la transcripción de genes tales como CYP7A1 (que codifica la colesterol 7a-hidroxilasa) , la etapa primera y limitante de la velocidad en la conversión del colesterol a ácido biliar, CYP8B1 (que codifica la esterol 12a-hidroxilasa) que controla la hidrofobicidad de la reserva biliar y NTCP (que codifica el polipéptido de co-transporte de sodio/taurocolato) que importa ácidos biliares desde la circulación portal y sistémica al hepatocito. [Goodwin, B., et al. 2000 Mol. Cell. 6:517-526; del Castillo-Olivares, A., et al 2001 Nucleic Acids Res. 29:4035-4042; Denson, LA, et al. 2001 Gastroenterology 121 (1) :140-147] Otros genes diana de FXR que se inducen en el hígado incluyen el transporte canalicular BSEP (que codifica la bomba de exportación de sales biliares) que transporta ácidos biliares del hepatocito a la bilis, resistencia multi-fármaco (MDR3) (que codifica la fosfolípido flipasa canicular) que transporta fosfolípidos del hepatocito a la bilis y MRP2 (que codifica la proteína-2 relacionada con la resistencia multifármaco) que transporta bilirrubina conjugada, glutatión y conjugados de glutatión a la bilis. Ananthanarayanan, M., et al. 2001 J. Biol. Chem. 276:28857-28865; Huang, L et al., 2003 J. Biol. Chem. 278 (51) :51085-51090; Kast, H.R., et al. 2002 J. Biol. Chem. 277:2908-2915.

En el intestino, el FXR también induce la expresión de SHP que reprime la transcripción del gen ASBT que codifica el transportador de ácido biliar dependiente de sodio apical de alta afinidad que mueve los ácidos biliares del lúmen intestinal al enterocito como parte del reciclado enterohepático de los ácidos biliares. [Li, H., et al. 2005 Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 288 (1) G60-6] La expresión del gen IBABP está inducida también mediante agonistas de FXR en el enterocito. [Grober, J. et al., 1999 J. Biol. Chem 274 (42) :29749-54] La función de esta proteína que enlaza el ácido biliar ileal permanece bajo investigación.

La colestasis es una afección de flujo biliar reducido o retenido. La colestasis no resuelta lleva al daño hepático tal como se ve en la cirrosis biliar primaria (PBC) y la colangitis esclerosante primaria (PSC) , dos enfermedades del hígado colestático. Se ha mostrado que los agonistas de FXR protegen el hígado en modelos de roedores de enfermedad de hígado colestático. [Liu, Y. et al. 2003 JCI 112 (11) :1678-1687; Fiorucci, S., et al JPET 313 (2) :604-612; Pelicciari, R., et al 2002 J.Med. Chem. 45 (17) :3569-3572]

El FXR se expresa también en células estrelladas hepáticas (HSC) que juegan un papel en la deposición de matriz extracelular en el proceso fibrótico. El tratamiento de HSCs cultivadas con el agonista de FXR, ácido 6-etilquenodeoxicólico (6EtCDCA) da por resultado la disminución de expresión de marcadores fibróticos tal como aactina del músculo liso y a1 (I) colágeno. También se ha presentado que 6EtCDCA previene el desarrollo y promueve la resolución de la fibrosis hepática en múltiples modelos de roedor de esta enfermedad. Fiorucci, S., et al 2004 Gastroenterology 127 (5) :1497-1512; Fiorucci, S., et al. 2005 JPET 314 (2) :584-595. Según Fiorucci et al., este efecto anti-fibrótico es debido a la inactivación de SHP de Jun y la posterior represión del inhibidor de tejido de metaloproteinasa 1 (TIMP1) por medio del sitio de enlace AP1 en el promotor de TIMP1.

El documento WO2007/092751 (Eli Lilly and Company) publicado el 16 de agosto de 2007 y es, por tanto, la técnica anterior R54 (3) EPC. Esta publicación describe compuestos, la composición farmacéutica y métodos para modular FXR y son de utilidad en el tratamiento de dislipidemia y enfermedades relacionadas. El documento WO2003/015771 (Lion Bioscience AG) se refiere a compuestos que enlazan al receptor nuclear NR1H4 y actúan como agonistas, antagonistas o agonistas/antagonistas mezclados del receptor de NR1H4. Se describe además el tratamiento de enfermedades y/o afecciones a través del enlace del receptor nuclear mediante los compuestos.

El documento WO2004/048349 (SmithKline Beecham Corporation) describe compuestos útiles como agonistas para FXR. Se describen también composiciones farmacéuticas, métodos de uso y procedimientos para preparar los compuestos.

El documento US2004/0048316 (SmithKline Beecham Corporation) describe los ensayos del heterodímero receptor nuclear y péptido coactivador del receptor nuclear para la rápida determinación de un ligando para un receptor FXR, utilizando la proximidad de centelleo y la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) y método de uso de los ligandos identificados.

Recientemente, S. Kliewer presentó datos en la Digestive Diseases Week (DDW) Conference (2005) organizada por la Asociación Americana para el estudio de la Enfermedad Hepática (AASLD) , mostrando que la activación de FXR mediante el agonista GW4064 daba por resultado la mejora de la barrera mucosa y la disminución del crecimiento excesivo bacteriano en un modelo de ratón ligado al canal biliar de colestasis y crecimiento excesivo bacteriano intestinal. El Dr. Kliewer mostró datos que indican la disminución de la translocación de bacterias a los nódulos linfáticos mesentéricos en ratones tratados con GW4064. Este efecto de GW4064 se perdió en ratones sin FXR.

El agonista de FXR GW4064, cuando se administró a ratones en una dieta litogénica, previno la formación de cristales de colesterol en la bilis. Este efecto del compuesto se perdió en ratones sin FXR. Moschetta, A., et al 2004 Nat Med. 10:1352-1358.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Como un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) :

en donde: a es 1, 2, 3, 4 o 5; cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, O-CF3, -OR6, -S (O) fR6, -NR6R7, -R5OR6, -R5S (O) fR6, -R5NR6R7 y ciano; b es 0, 1, 2 o 3; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, -CN, -NO2 y -N3, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -NH2, NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, - CN, -NO2 y -N3, -R5OR6, -R5NR6R7 y ciano;

Y es -O-, -S- o -N (R8) -; R3 es un -C (O) 2H, -C (O) NRaRb, -C (O) 2Rc o grupo equivalente al ácido; R4 es H, halo, alquilo o haloalquilo; cada R5 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno y alquenileno; cada R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, -CN, -NO2 y -N3, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en donde: a es 1, 2, 3, 4 o 5; cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquenilo, O-CF3, -OR6, -S (O) fR6, -NR6R7, -R5OR6, -R5S (O) fR6, -R5NR6R7 y ciano; b es 0, 1, 2 o 3; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, -CN, -NO2 y -N3, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -NH2, NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, - CN, -NO2 y -N3, -R5OR6, -R5NR6R7 y ciano;

Y es -O-, -S- o -N (R8) -;

R3 es -C (O) 2H, -C (O) NRaRb, -C (O) 2Rc o nitrilo, tetrazol, 1, 2, 4-oxadiazolidin-3, 5-dionas, 3 (2H) -isoxazolonas, 1, 2, 4ºxadiazol-5 (2H) -onas.

3. 1, 2, 3, 5-oxatiadiazol 2-óxidos; R4 es H, halo, alquilo o haloalquilo; cada R5 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno y alquenileno; cada R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, -CN, -NO2 y -N3, cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, -OH, -O-alquilo, -NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, -CN, -NO2 y -N3; y f es 0, 1 o 2; cada R8 es igual o diferente y es independientemente H o alquilo;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 en donde a es 1 o 2.

3. El compuesto según la reivindicación 1 en donde cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo o -OR6.

4. El compuesto según la reivindicación 1 en donde cada R1 es igual o diferente y es independientemente halo.

5. El compuesto según la reivindicación 1 en donde b es 0 o 2.

6. El compuesto según la reivindicación 1 en donde b es 0.

7. El compuesto según la reivindicación 1 donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo o cicloalquilo C3

6.

8. El compuesto según la reivindicación 1 donde Y es -O-.

9. El compuesto según la reivindicación 1 donde R3 es un ácido.

10. El compuesto según la reivindicación 1 donde R4 es H.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: Sal sódica de ácido 6-[4- ({[3- (2, 6-diclorofenil) -5- (1-metiletil) -4-isoxazolil]metil}oxi) fenil]-1-naftoico; Ácido 6-[4- ({[3- (2, 6-diclorofenil) -5- (1-metiletil) -4-isoxazolil]metil}oxi) fenil]-1-naftalencarboxílico; Ácido 6-[2-cloro-4- ({[3- (2, 6-diclorofenil) -5- (1-metiletil) -4-isoxazolil]metil}oxi) fenil]-1-naftalencarboxílico; Ácido 6-[4- ({[5-ciclobutil-3- (2, 6-diclorofenil) -4-isoxazolil]metil}oxi) fenil]-1-naftalencarboxílico; Ácido 6-[4- ({[3-