Mycobacterium w inactivo para uso como adyuvante en el tratamiento profiláctico o terapéutico mediante vacunación,

en donde dicho tratamiento comprende la administración a un mamífero de una vacuna que comprende Mycobacterium w mezclado, formulado, conjugado, cebado, fusionado y/o ligado con un antígeno, en donde dicho Mycobacterium w actúa como un adyuvante que potencia la inmunogenicidad de dicho antígeno.

Adyuvantes de vacunas.

Campo de la invención

La presente invención concierne a nuevos adyuvantes y a composiciones que los contienen, al menos con un antígeno, y a métodos para elaborar y utilizar los mismos.

Antecedentes de la invención

En caso de infección, una respuesta inmune específica tiene que ver con el reconocimiento y la eliminación final del antígeno/inmunógeno en una forma altamente discriminatoria. Las respuestas inmunes específicas están mediadas a través de dos tipos de mecanismos efectores. Una está mediada por anticuerpos producidos por linfocitos (respuesta humoral) y la otra está mediada por los mismos linfocitos sensibilizados especialmente (inmunidad mediada por células) . Las respuestas humorales son las principales responsables de proporcionar profilaxis contra una enfermedad (vacuna profiláctica) , mientras que la inmunidad mediada por células es la principal responsable de intervención en casos de enfermedad (vacuna terapéutica) . Las vacunas profilácticas se administran anticipándose a una enfermedad. Las vacunas terapéuticas se administran en presencia de una enfermedad activa. La vacuna incluye antígeno (s) en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un antígeno es una sustancia que estimula una respuesta inmune.

En los libros de texto, monografías y artículos se describen una diversidad de antígenos. Estos incluyen alérgenos inmunógenos, una diversidad de materiales que incluyen o se obtienen a partir de agentes patógenos y no patógenos, tales como virus, bacterias, hongos, parásitos, material obtenido a partir de tumores o células. Las células, organismos tales como virus y bacterias, también se utilizan en forma intacta, p. ej., Polio, BCG, etc., una composición química de antígeno es muy variable e incluye péptidos de diversos tipos (tales como péptidos normales, polipéptidos, lipopéptidos, etc.) , polisacáridos, conjugados de polisacáridos, lípidos, glicolípidos, hidratos de carbono, proteínas, ácidos nucleicos o el antígeno puede estar codificado por ácidos nucleicos.

Se clasifican en una variedad de formas. Algunas de las mismas se describen a continuación.

Inmunógeno - Cualquier sustancia que provoca la respuesta inmune cuando se introduce en el organismo. Un inmunógeno es siempre una macromolécula (proteína, polisacárido) . Su capacidad para estimular la reacción inmune depende de su incidencia en el hospedador, el tamaño molecular, la composición química y la heterogeneidad (p. ej., similar a los aminoácidos en una proteína) .

Alérgeno - Un alergeno es una sustancia que causa una reacción alérgica. Se puede ingerir, inhalar, inyectar o entrar en contacto con la piel.

Los antígenos se pueden clasificar según su origen.

Antígenos endógenos. Los antígenos exógenos son antígenos que han entrado en el organismo desde el exterior, por ejemplo, por inhalación, ingestión o inyección.

Los antígenos endógenos son antígenos que se han generado dentro de la célula, como resultado del metabolismo celular normal o debido a una infección vírica o bacteriana intracelular. Los fragmentos se presentan a continuación, en la superficie celular en moléculas del complejo de histocompatibilidad de clase I.

Antígenos tumorales. Los antígenos tumorales son aquellos antígenos que son presentados por las moléculas del MHC I en la superficie de células tumorales. Estos antígenos pueden estar presentados a veces únicamente por células tumorales y nunca por las células normales. En este caso, se denominan antígenos tumorales específicos y son típicamente el resultado de una mutación tumoral específica. Son más comunes los antígenos que son presentados por células tumorales y células normales, y se denominan antígenos asociados a tumores. Los linfocitos T citotóxicos que reconocen estos antígenos pueden ser capaces de destruir las células tumorales antes de que proliferen o sufran metástasis.

Los antígenos tumorales también pueden estar en la superficie del tumor en forma de, por ejemplo, un receptor mutado, en cuyo caso serán reconocidos por los linfocitos B.

Antígenos asociados a agentes patógenos:

Los antígenos se obtienen a partir de agentes patógenos tales como virus, bacterias, hongos, parásitos, por ejemplo, la rabia, la hepatitis B, las paperas, el sarampión, el tétanos, la difteria, etc. Los antígenos pueden ser producidos por tecnologías recombinantes, métodos de extracción, síntesis química, fermentación, etc. Pueden estar en forma de un compuesto o un organismo que es natural o que está modificado genéticamente, o como una fracción de un organismo, que tiene origen natural o está modificada genéticamente. Los ácidos nucleicos se han desarrollado cada vez más y se han identificado como antígenos en las vacunas de ADN. Los antígenos se pueden administrar en forma de antígenos aislados o en forma encapsulada, recubiertos, conjugados, mezclados, acoplados y/o formulados con adyuvante.

La mayor parte de las vacunas, cuando se aplican solas, no producen un estímulo inmune adecuado, que se dirige mediante el uso de un adyuvante, por ejemplo, alumbre en la vacuna de la Hepatitis B para proporcionar el efecto deseado:

- incrementar directamente el número de células implicadas,

- asegurar el procesamiento eficaz del antígeno, prolongando la permanencia del antígeno en un hospedador inmunizado,

- o bien aumentando la síntesis de anticuerpos a través de las células que sintetizan anticuerpos.

Los adyuvantes son sustancias que potencian la respuesta inmune frente a los antígenos, pero no son necesariamente inmunógenos por sí mismos. Los adyuvantes pueden actuar reteniendo el antígeno localmente cerca del sitio de administración, para producir un efecto de depósito para facilitar una liberación lenta y sostenida del antígeno a las células del sistema inmune. Los adyuvantes también pueden atraer las células del sistema inmune a un depósito de antígenos y estimular tales células para provocar respuestas inmunes.

Una amplia gama de adyuvantes provoca potentes respuestas inmunes frente a antígenos. Estos incluyen saponinas que forman complejos con antígenos de proteínas de membrana (complejos inmunoestimulantes) , polímeros plurónicos con aceite mineral, micobacterias inactivas en aceite mineral, adyuvante completo de Freund, productos bacterianos, tales como dipéptido de muramilo (MDP) y lipopolisacárido (LPS) , así como lípido A y liposomas. Para inducir eficazmente la respuesta inmune humoral (RIH) y la inmunidad mediada por células (IMC) , los antígenos se emulsionan preferiblemente en adyuvantes.

En la actualidad el único adyuvante, ampliamente utilizado en seres humanos ha sido el alumbre. Contiene sales de aluminio (alumbre) y ha sido útil para algunas vacunas, tales como la hepatitis B, difteria, tétanos, toxoide, etc., pero no es útil para otras, como la rabia, triple vírica, fiebre tifoidea, etc. No es capaz de inducir inmunidad mediada por células. El hidróxido de aluminio y el fosfato de aluminio se denominan colectivamente de forma generalizada alumbre. Los informes indican que el alumbre no logró mejorar la eficacia de las vacunas contra la tos ferina y la fiebre tifoidea y sólo proporcionaba un ligero efecto con vacunas de adenovirus. Los problemas con el alumbre incluyen la inducción de granulomas en el sitio de la inyección y una variación de lote a lote de las preparaciones de alumbre (documento de patente de EE.UU. 6.861.410) .

Otros adyuvantes, tales como saponina, Quil A, y el adyuvante de agua-en-aceite, de Freund con bacilos de tuberculosis inactivos (Freund completo) o sin bacilos (Freund incompleto) , han tenido un uso limitado en los seres humanos debido a sus efectos tóxicos y se han expresado preocupaciones en cuanto a efectos adversos en animales. Se ha descrito la mayoría de las formulaciones de adyuvantes, pero la mayoría no son aceptadas para las vacunas de rutina, debido principalmente a su toxicidad y sólo unas pocas han sido evaluadas en humanos.

El adyuvante completo de Freund (CFA) es un agente inmunoestimulante muy potente que se ha utilizado con éxito con muchos antígenos, con carácter experimental. El CFA incluye tres componentes: un aceite mineral, un agente emulsionante y Mycobacterium tuberculosis inactivada. Las soluciones acuosas de antígeno se mezclan... [Seguir leyendo]

1. Mycobacterium w inactivo para uso como adyuvante en el tratamiento profiláctico o terapéutico mediante vacunación, en donde dicho tratamiento comprende la administración a un mamífero de una vacuna que comprende Mycobacterium w mezclado, formulado, conjugado, cebado, fusionado y/o ligado con un antígeno, en donde dicho Mycobacterium w actúa como un adyuvante que potencia la inmunogenicidad de dicho antígeno.

2. Mycobacterium w inactivo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se disminuye la morbilidad y la mortalidad asociadas a una enfermedad.

3. Mycobacterium w inactivo para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicho tratamiento mediante vacunación evita una enfermedad en un mamífero.

4. Mycobacterium w inactivo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde se induce una respuesta inmune más rápida, más fuerte y/o más duradera.

5. Mycobacterium w inactivo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el Mycobacterium w se formula en una composición que también contiene otros adyuvantes.

6. Mycobacterium w inactivo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho Mycobacterium w se inactiva mediante calor o radiación, preferentemente utilizando un autoclave.

7. Mycobacterium w inactivo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el antígeno se selecciona a partir de péptidos, polipéptidos, células, extractos celulares, polisacáridos, conjugados de polisacáridos, lípidos, glicolípidos, carbohidratos, proteínas, virus, extractos víricos y antígeno codificado por ácidos nucleicos.

8. Mycobacterium w inactivo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el antígeno se obtiene a partir de un agente infeccioso seleccionado entre un virus, una bacteria, un hongo y un parásito.

9. Mycobacterium w inactivo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el antígeno es un antígeno asociado a un tumor.

10. Mycobacterium w inactivo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el antígeno es un antígeno específico de un tumor.

11. Mycobacterium w inactivo para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el antígeno es un alérgeno.